|
|
|
Medicamente cu recomandare de nivel A. Aici intra:
a. Interferon beta-1a (Avonex)
b. Interferon beta-1a (Rebif)
c. Interferon beta-1b (Betaferon si Betaseron)
d. Glatiramer acetat (Copaxone)
e. Mitoxantrone (Novantrone)
2. Medicamente cu recomandare de nivel B. Aici intra:
a. Azathioprina
b. Methotrexat
c. Imunoglobuline de uz intravenos
3. Medicamente cu recomandare de nivel C. Aici intra:
a. Ciclofosfamida
b. Cladribine
c. Ciclosporina
1. Medicamente cu recomandare de nivel A.
Dupa publicarea in 1993 a studiului Nord-American asupra inter-feronului beta-1b (IFN-1b), cateva studii majore privind terapiile care modifica boala IFN B -1b, IFNB-1a si Copolymer 1 (Cop 1) au aratat unele beneficii pentru forma recurent-remisiva a SM (SMRR), in timp ce doar unul pentru forma secundar-progresiva (SMSP).
Nevoia pentru un consens international asupra folosirii agentilor modificatori ai bolii in SM, a fost ridicata in timpul unor conversatii informale printre specialistii internationali in SCLEROZA MULTIPLA. Un comitet de conducere a fost invitat de catre producatori sa pregateasca o schita initiala.
A fost facuta o cercetare in literatura de specialitate pentru a identifica articolele despre probe terapeutice cu agenti modificatori in SCLEROZA MULTIPLA. Ca si completare, comitetul a decis ca rezultatele din studiile controlate ar trebui luate in considerare. Un numar de 70 de specialisti in SM din toata lumea, identificati de un comitet de conducere, au fost invitati la un atelier de lucru pentru a discuta schita initiala a documentului si sa-si spuna punctele de vedere.
Realizand faptul ca era imposibil sa fie invitati toti specialistii din toata lumea, acest grup initial a fost ales sa fie reprezentativ pentru tarile lor, in functie de numarul de pacienti cu SM din aceste tari. Celor 39 de specialisti in SM din 25 de tari, care au raspuns invitatiei de a participa la atelierul de lucru li s-au trimis copii dupa schita textului, inaintea intalnirii. Pe baza sugestiilor lor au fost facute schimbari ale documentului inaintea intalnirii acestor specialisti si a comitetului de conducere, la atelierul de lucru, care a avut loc la Paris in iunie 2000. La acest atelier de lucru, cei care au comentat sau au avut respingeri partiale sau completari asupra punctelor din schita, au fost invitati sa-si prezinte punctele de vedere. Ca si rezultat al discutiei, care a urmat, continutul declaratiei a fost modificat si participantii au votat declaratia. Discutii ulterioare si voturile au continuat pana grupul a ajuns la un consens. Fiecare dintre recomandarile facute au fost acceptate complet sau cu mici rezerve de catre 95% din cei prezenti. Grupul din Paris a considerat ca este important ca recomandarile sa aiba parerea unor experti, care sa asigure ca toate punctele relevante au fost acoperite si rezolvate. Noua schita a declaratiei a fost deci trimisa celor 31 de specialisti care au fost ivitati la Paris la atelierul de lucru, dar nu au putut participa direct si altor 53 de lideri internationali in SM, pentru comentarii ulterioare. A fost totusi decis ca acest consens stabilit la Paris sa nu fie schimbat in favoarea comentariilor, decat daca au adus puncte noi, care sa sublinieze ce nu a fost rezolvat in discutiile anterioare. S-a hotarat ca pacinetii propusi pentru inceperea terapiei trebuie:
1. Sa aiba un diagnostic cu SM potrivit criteriilor McDonald;
2. Sa aiba un curs al bolii, care sa includa atacuri clinice (excluzand SM primar progresiva, pentru care nici o terapie nu s-a dovedit a fi eficienta);
3. Sa aiba boala continuu activa, indicata de istoricul clinic sau examinari RMN;
4. Pacientii trebuie sa fie de acord cu examinari regulate din partea unui medic;
5. Trebuie sa fie facuta clara educarea (informarea) pacientului inaintea prescriptiei si pacientul (sau in anumite cazuri ingrijtorul) sa inteleaga potentialele beneficii si riscuri ale tratamentului;
6. Medicul care face prescriptia (ideal este ca acesta sa fie neurolog) trebuie sa aranjeze sustinerea continua in timpul tratamentului;
7. Revizuirea periodica a pacientilor trebuie sa cuprinda:
a) monitorizarea eficientei tratamentului si evaluarea continuarii sau schimbarii terapiei;
b) sa asigure tot timpul acordul bolnavului;
c) sa monitorizeze efectele secundare la orice terapie recomandata;
8. Este cunoscut faptul ca indicatiile si conditiile
subliniate mai sus pot
merge dincolo de sfera obisnuita a practicii neurologice. Este
recomandat, de aceea, ca deciziile despre agentii modificatori (care
pacienti sa primeasca tratamentul, care agenti ar trebui folositi sau la
care pacienti tratamentul ar trebui schimbat sau intrerupt)
sa fie luate
de neurologi, care sunt experimentati in managementul pacientilor
cu SM;
9. Este stiut ca un subgrup de pacienti pot avea o istorie lunga de inactivitate clinica sau RMN. In timp ce acesti pacienti nu sunt tratati, SM este impredictibila, si ei trebuie urmariti la intervale regulate pentru a detecta orice evidenta activitate a bolii;
10. Medicii trebuie sa avertizeze pacientii asupra efectului agentilor modificatori ai bolii, asupra fertilitatii si despre siguranta lor in timpul graviditatii sau alaptarii, care nu a fost inca stabilita.
Recomandarile asupra tratamentului sunt urmatoarele:
1. Tratamentul trebuie luat in considerare la inceputul bolii la toti pacientii care se incadreaza in criteriile de tratament.
2. Toti agentii modificatori ai SM pentru care exista evidente convingatoare din probe preclinice: IFN B-1a (Avonex si Rebif), IFN B-1b (Betaferon si Betaseron), si glatiramer acetate (Copaxone) ar trebui sa fie disponibili medicilor, astfel incat ei sa poata determina agentul potrivit pentru a fi folosit individual.
3. Exista o evidenta a efectului de raspuns la doza cu anumiti agenti dintre acestia. Pentru a asigura categoria de optiuni de tratamente, intreaga categorie de doze a fiecarei terapii ar trebui sa fie disponibile medicilor.
4. Terapia ar trebui sa fie continua si doar daca este clara lipsa beneficiului clinic, sunt intolerabile efectele secundare, apar date noi care descopera alte motive pentru intrerupere, sau o terapie mai eficienta este disponibila, atunci tratamentul poate fi intrerupt.
5. Este rezonabil a se recomanda folosirea altor agenti modificatori de boala, care s-au aratat eficienti la pacientii care nu pot sa foloseasca medicamente modificatoare de boala aprobate, datorita efectelor secundare intolerabile sau daca se arata lipsa unui raspuns clinic la tratamentul cu aceste medicamente modificatoare de boala aprobate.
6. Odata cu descoperirea de noi tratamente cu alti agenti terapeutici care vor deveni disponibili, reviziile periodice si modificarile acestei declaratii consensuale de la Paris, vor fi nevoite sa raspunda la asemenea schimbari.
Mai multi factori ar putea indica initierea tratamentului la pacientii individualizati, cum ar fi cresterea frecventei puseelor, severitatea puseelor si numarul de leziuni pe RMN. Numarul puseelor este motivatia principala pentru initierea terapiei la pacientii cu SM (POLMAN C, POZZILLI C, 2001). De-a lungul Europei numarul obisnuit de pusee pe care pacientul le-a avut inainte de initierea terapiei cu agenti modificatori ai bolii, a fost de patru. Cele mai notabile diferente intre tari sunt intre tarile mediteraneene (Spania, Grecia, Italia), unde medicii au tendinta de a incepe tratamentul cu agenti modificatori ai bolii, dupa cateva pusee, si tarile din nordul Europei unde pacientul incepe tratamentul atunci cand incepe sa se deterioreze. De aceea, mai multi pacienti cu SM SP sunt tratati in aceste din urma tari. In Anglia si Olanda solicitarea pacientilor pentru tratament este semnificativ mai mare decat in alte tari europene, aratand importanta in alegerea tratamentului de catre pacient. In prezent in Europa, aproximativ 65% din pacientii cu SM RR si 50% din pacientii cu SM SP sunt pe terapie cu agenti modificatori ai bolii (Avonex, Rebif, Betaferon sau Copaxone). Recomandarea terapiei cu agenti modificatori ai bolii pentru SM RR, cea mai ridicata este in Italia, Germania si Franta.
Sa discutam in parte fiecare medicament cu recomandare la nivel A.
a. Avonex - este interferonul beta-1a, produs prin tehnici de inginerie
genetica, in care gena pentru interferon beta-1a a fost indusa in ADN-ul
celulelor ovariene de hamster, rezultatul fiind un interferon identic ca
structura cu cel natural uman si complet glicozilat. Avonex se prezinta sub corma de flacoane de pulbere ce contin 30 mcg (6MIU) interferon beta-1a si care se administreaza intramuscular o data pe saptamana. Cel mai mare studiu european multicentric cu Avonex este cel efectuat de CLANET M. si colab. (2002). Pacientii au avut SM clinic definita de cel putin un an, forma clinica recurent remisiva cu scala EDSS la intrare in studiu intre 2 si 5,5, avand cel putin 2 pusee in ultimii 3 ani anterior intrarii in studiu. Rezultatele studiului au fost grupate astfel:
eficacitatea tratamentului cu Avonex 30 mcg i.m. o data pe saptamana s-a mentinut constat pe parcursul a 4 ani de terapie;
nu au fost diferente semnificative statistic intre dozele de 30 mcg si 60 mcg, privind eficacitatea;
dupa 4 ani de tratament, procentajul cumularii de pacienti la care dizabilitatea nu a progresat (obiectivul primar) a fost de 52% la grupul Avonex 30 mcg i.m. o data pe saptamana si 57% la grupul cu Avonex 60 mcg i.m. o data pe saptamana;
dupa 4 ani de tratament, rata medie a puseelor a scazut de la 1,3/an anterior tratamentului la 0,74/an (doza 30 mcg) si 0,75/an (doza de 60 mcg);
procentajul de pacienti fara pusee a fost de 18% la 30 mcg si 19% la 60 mcg;
procentajul de pacienti care au intrerupt studiul din cauza efectelor adverse a fost de 4% la doza de 30 mcg si 6% la doza de 60 mcg;
procentajul de pacienti care au dezvoltat anticorpi neutralizanti cu titru peste 20, a fost de 2,3% pentru doza de 30 mcg si 5,8% pentru doza de 60 mcg.
In concluzie, Avonex a redus semnificativ rata de progresie in SM RR, rata puseelor clinice si RMN si de asemenea atrofia cerebrala cu 55%.
b. Rebif a fost testat pentru utilizarea in tratamentul SM RR intr-un trial multicentric, dublu orb cu control placebo (PRISMS) cu scor EDSS mai mic de 5 si 2 sau mai multe pusee in ultimii 2 ani. Bolnavii au fost tratati 2 ani, fie cu placebo, fie cu Rebif, in doua variante de doza (22 mcg = 6 MIU sau 44 mcg = 12 MIU), administrat subcutanat de trei ori pe saptamana. Comparat cu placebo, tratamentul cu Rebif 36 MIU pe saptamana a redus rata puseelor cu 32% si de asemenea s-a redus numarul leziunilor RMN evolutive cu 78%. Studiile clinice au demonstrat eficienta sa clinica pentru SM RR cu scor EDSS mai mic de 5. Doza de administrare este de 44 mcg subcutanat de 3 ori pe saptamana. BAJENARU O. (2004) recomanda ca inceperea tratamentului sa se faca in prima luna cu 22 mcg subcutanat de 3 ori pe saptamana, pentru a minimaliza efectele secundare inerente initial.
Rezultatele studiului de mai sus a fost asemanator cu studiul cu Avonex, diferente semnificative fiind doar in privinta anticorpilor neutralizanti, in titru mult mai mic in cazul Avonex.
c. Interferonul beta-1b - care se comercializeaza sub forma de preparate tipizate ca Betaferon si Betaseron, a fost prima molecula de interferon beta sintetizata prin inginerie genetica. Forma de prezentare este ca pulbere liofilizata, doza uzuala fiind de 250 mcg (8MIU) subcutanat, la fiecare doua zile. Betaferonul a fost utilizat in SM forma RR la bolnavii cu scor EDSS mai mic sau egal cu 5,5, care aveau cel putin doua pusee in ultimii 2 ani. Bolnavii au primit fie placebo, fie o doza mai mica (1,6 MIU), fie o doza mai mare (8 MIU) de interferon beta 1b subcutanat, comparativ cu placebo. Comparativ cu placebo, bolnavii care au primit doza de 8 MIU interferon beta -1b, dupa 2 ani au avut o reducere a ratei puseelor cu 34%, media numarului de leziuni RMN mai mica cu 83%, iar volumul noilor leziuni RMN a fost redus cu 17,3%. Reducerea progresului handicapurilor nu a fost influentata statistic semnificativ dupa administrare de 2 ani, doar dupa 3 ani de tratament s-a observat o reducere a ratei progresiei dizabilitatii.
In concluzie, studiile clinice au demonstrat eficienta sa clinica pentru SMRR cu scor EDSS mai mic de 5,5 si pentru SMSP cu scor EDSS mai mic de 6,5. S-a evidentiat faptul ca Betaferonul a redus semnificativ rata puseelor clinice acute si a acumularii de leziuni evidentiate RMN, dar efectul asupra limitarii progresiei invaliditatii a fost mai putin evidentiat si aceasta dupa cel putin 3 ani de tratament.
In ultimul timp s-a studiat corelatia doza-efect in tratamentul cu interferon beta a SMRR. Mecanismele moleculare de actiune a interferonului Beta la nivel celular, studiile farmacodinamice si clinice a interferonului Beta-1a (Avonex si Rebif) si interferon Beta-1b (Betaferon si Betaseron) evidentiaza o relatie doza-efect a interferonului Beta in SCLEROZA MULTIPLA. Relatia doza-efect nu este lineara, la doze mari sau administrari frecvente apare un fenomen de plafonare a efectului biologic. Studiile clinice seriale efectuate cu fiecare din interferonii Beta aflati in uz, au stabilit dozele optime pentru fiecare din produse, doze peste care nu s-a mai obtinut o crestere a eficacitatii clinice, ci una a efectelor adverse si a cresterii de anticorpi neutralizanti.
Un impediment in tratamentul SM cu Interferon beta este aparitia anticorpilor neutralizanti. Aparitia anticorpilor neutralizanti pare sa depinda de structura antigenica si gradul de non self al fiecarei molecule de interferon si excipientii utilizati (o schimbare a excipientilor la preparatul Avonex a adus scaderea dozei de anticorpi de la 22% la 5%), gradul de glicozilare a moleculei de interferon, care mascheaza componenta proteica antigenica (formele glicolizate sunt mult mai putin antigenice), frecventa administrarii si doza administrata are deasemenea legatura cu titrul anticorpilor neutralizanti. Prezenta anticoprilor neutralizanti este una din cauzele scaderii biodisponibilitatii interferonului Beta. Acesti anticorpi pot aparea incepand cu primul trimestru de tratament, avand ca efecte negative abolirea biodisponibilitatii interferonilor Beta si scaderea eficientei terapeutice, pana la un nivel asemanator cu pacientii netratati. Titrul de la care este evidenta activitatea defavorabila clinic si RMN a anticorpilor este in general 20 UN/ml.
Datorita structurii imunogenice, modului de administrare si productie diferit, cele trei forme comerciale de interferon Beta au generat o incidenta diferita a aparitiei anticorpilor neutralizanti (Avonex 2-6%, Rebif 14-25%, Betaferon 25-38%). Anticorpii neutralizanti actioneaza incrucisat cu diversele produse de interferon Beta, indiferent de produsul care i-a generat, dupa aparitia acestora schimbarea unei forme comerciale cu alta fiind ineficienta.
Se pune problema duratei de tratament cu interferon Beta in SM RR. Studiile PRISMS 4 si European Dose-Comparison au pus in evidenta faptul ca eficacitatea medicatiei cu interferon Beta se mentine pe termen lung (chiar dupa 4 ani). Hotararea de continuare a terapiei se face pe baza analizei individuale a fiecarui bolnav, analizand raportul eficienta-siguranta, neexistand inca reguli stiintifice recunoscute. Studiul european privind interferonul Beta-1B pentru Betaferon si studiul IMPACT pentru Avonex au demonstrat unele efecte pozitive si pentru forma secundar progresiva a SCLEROZA MULTIPLA. Astfel, trecerea de la forma remitent-recurenta la cea progresiva nu ar fi un criteriu de oprire a tratamentului, mai ales daca forma progresiv secundara este insotita de pusee.
Frecventa de peste 4 pusee semnificative pe an (in timpul tratamentului), pusee ce au modificat negativ scorul de invaliditate, incepand cu al doilea an de tratament ar fi un semn de ineficienta a interferonului beta. Se stie ca o proportie de 12-16% din bolnavi au la inceput o rezistenta la tratamentul cu interferon Beta. Depistarea acestora inaintea inceperii tratamentului ar fi ideala, pentru ca acestia vor genera un esec terapeutic. Exista metode de depistare a acestor bolnavi, dar nu sunt inca larg acceptate si sunt foarte scumpe. Criteriul de intrerupere al tratamentului este si aparitia anticorpilor neutralizanti in doza de 20UN/ml.
Deasemenea, se considera ca progresia handicapului cu minimum un punct la 6 luni, pe scala EDSS sau in cazul scorului MFSC, scaderea cu peste 20% in performanta activitatii mainilor sau cresterea cu mai mult de 30 secunde a timpului de deplasare la parcurgerea a 7,5 m, ar fi conditii suficiente pentru a afirma ineficienta terapiei dupa cel putin 1 an de tratament si bineinteles posibilitatea intreruperii acestuia. Desigur, prezenta unor reactii adverse severe, intolerabile sau care nu pot fi influentate printr-un tratament adjuvant, constituie un criteriu de intrerupere a terapiei. Frecventa efectelor adverse se citeaza a fi intre 2-6%. Cel mai frecvent efect advers este citat ca fiind starea pseudogripala, ce a aparut la 30-60% din bolnavi. Se caracterizeaza prin curbatura, mialgii, cefalee, febra, simptome care au diminuat de-a lungul tratamentului. A doua categorie de reactii adverse au fost reactiile locale la locul injectarii, care sunt mai frecvente la administrarea subcutanata si la doze mari, fata de administrarea i.m. Se mai citeaza ca reactii adverse, dureri precordiale si abdominale, astenie, anemie, limfopenie, neutropenie, trombocitopenie, tahicardie, aritmie, dispnee si insomnie. Au mai fost intalnite, rar, cresterea transaminazelor, alopecie, tulburari menstruale si foarte rar, adenopatie generalizata, convulsii si chiar soc anafilactic.
In timpul tratamentului a mai fost descrisa o aparenta accentuare a unor simptome preexistente: spasticitatea s-a accentuat, a scazut acuitatea vizuala sau au aparut parestezii accentuate. Necroza cutanata a aparut destul de rar, fiind mai frecventa la administrarea subcutanata fata de administrarea i.m. Se citeaza si prezenta la administrare de interferon Beta-1b, a doua cazuri de sindrom de diseminare intravasculara, care au decedat.
O situatie mai deosebita intalnita la bolnavii tratati cu interferon Beta este aparitia depresiei sau chiar suicidul. Se pune problema daca depresia este un efect advers al tratamentului sau este considerat ca fiind produsa de boala, prin mecanisme lezionale, dar si reactiva la situatia sau perspectiva de invalidare. Cercetatorii inclina spre a doua cauza si recomanda recunoasterea si tratamentul precoce al depresiei la bolnavii cu SM, la nevoie intreruperea tratamentului cu interferon.
De subliniat, ca terapia cu interferon beta presupune monitorizarea unor parametri biologici. Astfel, in terapia cu Avonex si Rebif se recomanda executarea din 6 in 6 luni a hemogramei complete si testelor hepatice, iar in terapia cu Betaferon, hemograma completa, testele hepatice si dozarea hormonilor tiroidieni din 3 in 3 luni.
Contraindicatiile in terapia cu interferon Beta sunt: sarcina, lactatia, cresterea de 3 ori a nivelului transaminazelor, hepatita cronica, ciroza hepatica, diferite reactii alergice la interferon sau albumina umana, insuficienta renala si cronica, psihozele depresive in antecedente, epilepsia, angina pectorala, anemia care nu poate fi corelata, gamapatiile monoclonale.
Bolnavul trebuie informat despre posibilitatea aparitiei unor reactii adverse si modul de a le combate. Astfel, sindromul pseudogripal se combate prin administrarea de paracetamol, un comprimat cu doua ore inaintea injectiei cu interferon Beta, un comprimat la ora injectarii, un comprimat la doua ore dupa injectare si un comprimat a doua zi dimineata. Daca reactia gripala este insotita de slabiciune marcata, febra si mialgii, utila este administrarea de pentoxifilin 400 de 2-3 ori pe zi, timp de 3-6 luni. In loc de paracetamol se pot administra ibuprofen, naproxen sau chiar metilpred-nisolon 16 mg sau prednison 20 mg, in cazuri severe putandu-se administra 3 saptamani.
Accentuarea spasticitatii in timpul tratamentului se poate combate prin administrarea baclofenului.
Depresia necesita tratament cu antidepresive, prescrise si sub observatia unui psihiatru. Insomnia necesita administrarea matinala a interfe-ronului si in unele cazuri, administrarea de hipnotice (Stilnox 1tb. seara). Tulburarile de ciclu menstrual se pot combate prin administrarea de anticonceptionale orale.
In privinta analizelor de laborator, limitele tolerate sub tratament cu interferon Beta sunt: hemoglobina peste 9,4g/dl, leucocite peste 3.000/mm3, granulocite peste 1.500/mm3, limfocite peste 1.000/mm3, trombocite peste 75.000, bilirubina sub 2,5 ori valoarea initiala si fosfotaza alcalina sub 5 ori valoarea initiala.
Se poate afirma ca medicatia cu interferon Beta este in general bine tolerata, dar exista posibilitatea unor rare efecte adverse, care trebuie bine cunoscute de medic si bolnav, fiind posibila evitarea sau tratarea lor, cu micsorarea discomfortului fizic sau psihic al bolnavului, ce ar putea duce la abandonarea nejustificata a terapiei.
Am descris pana acum efectul terapeutic al interferonului Beta asupra formei recurent-remitenta a SM, forma sub care debuteaza majoritatea bolnavilor. Dintre acestia, 15% pot avea o evolutie benigna fara acumularea unei dizabilitati severe in timp. Dar 20% dintre bolnavii cu SM au debut lent, evolutia in continuare fiind lenta, cu o continua agravare a starii clinice, definind forma clinica primar progresiva.
Mai devreme sau mai tarziu si restul bolnavilor cu SM RR evolueaza spre estomparea puseelor si tendinta de evolutie continua spre agravarea handicapurilor, definind forma clinica secundar progresiva. EBERS (2001) afirma ca dupa 25 de ani de evolutie a bolii, majoritatea bolnavilor evolueaza sub forma secundar progresiva a SCLEROZA MULTIPLA. In ultimul timp sunt destul de frecvente studiile asupra efectului interferonului Beta asupra formei secundar progresiva a SCLEROZA MULTIPLA. Concluzionand rezultatele acestor studii, putem spune ca terapia cu Interferon Beta are beneficii modeste in forma secundar progresiva a SCLEROZA MULTIPLA. Unele studii semnaleaza ca bolnavii care, pe fondul progresiei continue a handicapului neurologic, mai schiteaza pusee (forma progresiva cu pusee), par sa raspunda mai bine la terapia cu interferon Beta, dar mai ales la terapia cu imunosupresoare.
Analiza studiilor desfasurate asupra influentei terapiei cu interferon Beta in SM au fost sintetizate in 2002 de catre Academia Americana de Neurologie. Concluziile sunt ca in general, interferonii Beta au eficacitate in SM RR in prevenirea dizabilitatii, reducerea ratei de pusee si modificarilor RMN. Din acest punct de vedere, diferentele intre diferitele tipuri de interferoni sunt minime. Diferentele apar cu privire la caile si modul de administrare, al efectului asupra formei secundar progresive a SM si cu privire la rata de generare de anticorpi si prevenirea degradarii cognitive.
BAJENARU O. si colab. (2004) sintetizeaza indicatiile si efectele interferonului Beta astfel: are indicatii in forma SM RR la pacientii cu recidive clinice, forma SM SP, la pacientii cu recidive clinice (in forma fara recidive eficacitatea interferonului Beta este incerta) si in sindroamele clinice izolate cu mare risc de a se dezvolta in SM (indicatie inregistrata in prezent doar pentru Avonex, dar si celelalte forme de interferon beta au in derulare studii clinice avansate pentru aceasta indicatie).
Efectele interferonului beta sunt: scade frecventa puseelor (masurate clinic sau prin RMN, scade severitatea bolii, apreciata ca incarcare de leziuni in secventa T2 a examenului RMN) si incetineste rata de progresie a invaliditatii. Eficacitatea ar putea fi mai mare la pacientii cu boala la debut sau la cei cu pusee frecvente.
d. In grupul medicamentelor imunomodulatoare de nivel A intra si Glatiramer acetatul (preparatul Copaxone). La inceput a fost cunoscut sub denumirea de copolymer 1 si este sarea acetica a unei mixturi de polypeptide sintetice, continand patru aminoacizi. Aprobat de FDA -Administratia pentru Alimentatie si Medicamente in 1996, a fost introdus pentru reducerea puseelor la pacientii cu SM RR. Reprezinta o alternativa la terapia cu interferon Beta si poate fi foarte util pacientilor care devin rezistenti la terapia cu interferon Beta.
Are un profil mult mai favorabil in ceea ce priveste efectele adverse, comparative cu alti agenti disponibili cu care se trateaza SM si nu este asociat cu riscul aparitiei depresiei, tulburarilor menstruale sau cu schimbari ai parametrilor hematologici sau biochimici. Eficienta clinica, siguranta si tolerabilitatea injectarii subcutanate zilnice a 20 mgr glatiramer acetat a fost documentata prin mai multe studii controlate cu placebo (BORNSTEIN M.B. si colab., 1987; JOHNSON K. P. si colab., 1998).
Beneficiul clinic sustinut al
Copaxonului a fost deasemenea raportat la pacientii cu SMRR, observati pe o
perioada de 6 ani. (JOHNSON K.P. si colab., 2000). Cateva
studii RMN au aratat efectul pozitiv al Copaxonului in
leziunile T2 reliefate cu gadolinium (MANCARDI G.L. si colab., 1998; GE Y,
GROSSMAN R.
POPESCU CD. (2004) arata ca preparatul Copaxone are un efect favorabil semnificativ, comparativ cu placebo, asupra evolutiei atrofiei cerebrale. Aceste efecte se explica prin dubla actiune a Copaxone: antiinflamatoare si neuroprotectoare - mecanism unic. Efectele Copaxone asupra leziunilor RMN sunt: reducerea volumului leziunilor in T2 comparativ cu placebo, reducerea numarului de leziuni care evolueaza spre gauri negre , reducerea atrofiei cerebrale. Efectele RMN sunt stabile in timp (studii pe 18 luni). Cele mai numeroase studii a Copaxone au fost facute pe bolnavii cu SM RR. Acesta se administreaza prin injectii subcutanate zilnic, in prezent studiindu-se efectul lui prin administrare subcutanata la 2 zile sau forme de administrare orala. Copaxone are si unele reactii adverse, cele mai frecvente fiind la locul injectarii, unde pot apare: eritem, durere, inflamatie, prurit si edem local, dar niciodata nu a dat necroza cutanata. Alte efecte adverse au fost: vasodilatatie generalizata cu roseata, dispnee, cefalee, astenie, infectii urinare, dureri precordiale, parestezii, greata, anxietate, febra, rahialgii si reactii alergice. Cele mai multe din aceste reactii alergice se rezolva spontan.
S-a studiat deasemenea aparitia anticorpilor impotriva Copaxone si s-a constatat ca acestia, desi apar din prima luna de tratament, ating un nivel maxim la 4 luni dupa inceperea tratamentului, nu sunt de tip neutralizant, nu au influentat nici dupa 6 ani eficacitatea tratamentului, pacientii care nu au mai avut pusee avand titruri inalte de anticorpi. Anticorpii nu au actiune incrucisata cu proteina bazica mielinica si nici cu interferoni. Tratamentul cu Copaxone este de 4-5 ani, se indica la cazurile de SM RR monosimptomatica, este bine tolerat, nefiind limitat de asocierea altor afectiuni la bolnavii cu SM si nu necesita monitorizare periodica a unor parametrii paraclinici. Se poate spune ca efectele favorabile a tratamentului SM RR monosimptomatica cu Copaxone, in ceea ce priveste reducerera puseelor acute, toleranta buna si absenta anticorpilor neutralizanti, face din acest tratament o alternativa buna la tratamentul cu interferon beta la bolnavii cu boli asociate, care contraindica interferonul beta si la cei la care apar anticorpii neutralizanti la interferonul beta.
Dupa BAJENARU O. (2004) studiile efectuate pana in prezent cu Copaxone au demonstrat eficienta clinica pentru SM RR cu scor EDSS de 0-5,0 si nu exista dovezi certe asupra eficacitatii sale in formele progresive de SCLEROZA MULTIPLA. Are ca efecte: scaderea frecventei puseelor (numarate clinic prin RMN); scaderea severitatii bolii (apreciata cu "incarcare de leziuni in secventa T2 a examenului RMN ); incetarea ratei de progresie a invaliditatii. Spre deosebire de interferonul Beta, Copaxone poate fi folosit la pacientii cu depresie, deoarece nu induce, de regula, o astfel de reactie secundara. Daca insa in cursul tratamentului (precoce sau tardiv), apar reactii urticariene extinse se recomanda oprirea Copaxone si inlocuire cu un alt imuno-modulator (inclusiv o forma de interferon Beta).
Dupa cum am mai aratat, studiile lui LUCCHINETTI C.F. (2000) sugereaza ca in etiopatogenia SM exista 4 imunopatologii distincte. Acestea vor avea implicatii terapeutice diferite (tratamente modificatoare de boala: DMT). Dupa COYLE K.P. (2004), toate aceste DMT sunt costisitoare si inainte de a le folosi trebuie studiate cateva idei controversate: Ar trebui DMT recomandat tuturor pacientilor cu SM?; Cat de timpuriu ar trebui inceput DMT?; Cum se selecteaza care DMT sa fie folosit?; Cum se determina raspunsul slab sau esecul tratamentului?; Cum se procedeaza in caz de raspuns slab sau esec in tratament?; Care tratamente de viitor promit rezultate positive?; Care este rolul steroizilor administrati la bolnavii cu SM?
Societatea Nationala Americana de SM face recomandarile pentru folosirea DMT in SM (MEDICAL ADVISORY BOARD OF NMSS, 2002). Astfel, aproba folosirea imunomodulatoarelor pentru toate formele acutizate de SM si pentru considerarea tratamentului la pacientii selectionati, cu primul atac. Daca nu exista vreo contraindicatie, terapia e potrivita la toti pacientii cu recidiva, cei progresivi secundari cu recidive, pacientilor cu recidiva progresiva si la multi pacienti cu primul atac. Singura exceptie este SM benigna, care nu e nevoie sa fie tratata. DMT este singurul bine tolerat. Contraindicatiile sunt sarcina, alaptatul, intoleranta la DMT, alergia la medicamente si boli asociate severe.
In ceea ce priveste tratamentul SM primar progresiva, pana in prezent nici un tratament cu DMT n-a dus la ameliorarea bolii. S-a incercat un studiu dublu orb cu Copaxone, dar nici pacientii cu placebo si nici cei care au primit Copaxone n-au raspuns in masura prevazuta de studiile de istorie naturala a bolii.
Studiile de faza 2 cu interferon Beta in tratamentul SM primar progresiva s-au dovedit deceptionante (MONTAIBAN X. si colab., 2002). Nu au fost raportate pana in prezent rezultate din studiile cu mitoxantrona.
In 2 studii, CHAMPS si ETOMS, pacientii supusi la DMT aveau o mai mica probabilitate a unui al doilea atac, sau sa se dezvolte leziuni RMN in creier in timpul perioadei de studiu, decat daca ar fi primit tratament placebo.
Studiul ETOMS, care a folosit o doza foarte scazuta de interferon beta 1a, arata ca 84% din pacientii tratati aveau, fie o acutizare clinica, fie noi leziuni RMN, asa cum aveau 94% din cei ce au primit placebo. ETOMS sugereaza ca e mai usor sa se trateze devreme, din moment ce doza de interferon Beta-1a folosita in acea proba nu a putut trata SM recidivant stabila, in proba cu interferon o data pe saptamana (OWIMS 1999). In rezumat imunomodulatoarele DMT ar trebui incepute indata ce exista un diagnostic sigur al unei forme acutizate de SCLEROZA MULTIPLA. Deasemenea tratamentul DMT poate fi aplicat pacientilor la primul atac, care intrunesc criteriile care indica posibilitatea mare de SCLEROZA MULTIPLA. Nu este indicat a lasa pacientilor sa-si aleaga singuri DMT.
Interferonul beta -la are eficienta mai mare cand e administrat de cateva ori pe saptamana, fata de o data pe saptamana. Frecventa dozarii poate fi mai importanta decat cantitatea dozei (CLANET M. si colab., 2002). Dintre toate DMT, Copaxone are cel mai bun profil de efecte secundare.
Pacientii pot fi din punct de vedere biologic superresponderi, partial responderi sau chiar non-responderi la tratament. Raspunsul poate deasemenea sa se schimbe in timp. In general, pacientii care merg bine cu DMT prezinta activitate clinica scazuta. Pacientii trebuie sa primeasca medicamentul o perioada limitata (in general 6 luni), inainte de a judeca raspunsul terapeutic. Cel mai valoros examen paraclinic pentru evaluarea raspunsului slab la tratament (esec) este RMN-ul creierului. Desi valoarea unei singure scanari RMN a fost pusa sub semnul intrebarii, un grup de neurologi si neuroradiologi au fost de accord sa se faca RMN-ul la pacientii cu SM care erau sub tratament, dar numai la care era o preocupare in privinta raspunsului la terapie (TRABOULSEE T., 2003). Rolul anticorpilor neutralizanti la interferon Beta si raspunsul la tratament este neclar. Nu exista consens in privinta valorii sau cadrului timp recomandat pentru a evalua anticorpii neutralizanti. Desi nivelele inalte probabil interfereaza cu eficacitatea medicamentului la majoritatea, acest lucru nu este categoric (MAB of NMSS - 2002).
Terapia de inductie se aplica in prezenta deteriorarii rapide, in ciuda terapiei imunomodulatoare rezonabile. La pacienti cu deteriorare rapida, in ciuda tratamentului cu un DMT eficient, este mai bine sa se intrerupa tratamentul si sa se trateze cateva luni cu mitoxantrone sau ciclofosfamida i.v. Dupa o perioada de timp (6 luni sau mai mult), indata ce boala este stapanita, imunomodulatorul poate fi reluat.
Datorita proprietatilor complexe care privesc atat beneficiile terapeutice, cat si reactiile secundare si limitele de utilizare ale medicamentelor imunomodulatoare descrise, expertii in domeniu au stabilit o serie de principii care sa ghideze folosirea lor, adoptate in forme specifice de unele societati nationale de SM, precum cele din SUA, Canada, Austria, Germania, Elvetia, care sunt adaptate de catre BAJENARU O. si colab. (2004) la particularitatile Romaniei.
Aceste principii adaptate sunt:
1. Evaluarea diagnostica si stabilirea indicatiilor terapeutice trebuie facuta numai de catre medici neurologi cu experienta in ingrijirea pacientilor cu SM (de preferat in centre medicale specializate).
2. Initierea terapiei cu un imunomodulator este recomandata cat mai curand dupa stabilirea diagnosticului de certitudine de SM, conform criteriilor MC Donald avand evolutie cu recurente si poate fi luata in discutie la pacientii selectionati dupa criterii suplimentare, la pacientii care au suferit un prim puseu care au risc crescut pentru a dezvolta SM;
3. Istoricul bolii, examenul clinic si RMN trebuie sa demonstreze ca boala este activa, recomandandu-se ca formele benigne de SM sa ramana sub observatie si in situatia in care, la un moment dat, boala ar deveni activa, sa se introduca tratament imunomodulator (opinie impartasita de majoritatea expertilor, fara sa fie insa o interdictie terapeutica).
4. Accesul pacientilor nu trebuie limitat de frecventa recaderilor, varsta si nivel de dizabilitate (insa in limitele pentru care sunt inregistrate de catre autoritatile nationale indicatiile si contraindicatiile fiecarui tip de medicament).
5. Pacientul trebuie sa fie de accord cu supravegherea medicala pe termen lung.
6. Pacientului trebuie sa i se explice in detaliu avantajele, dar si limitele si riscurile unui astfel de tratament.
7. Medicul curant trebuie sa monitorizeze posibilele reactii adverse.
8. Toate preparatele medicamentoase demonstrate ca fiind modificatoare ale evolutiei bolii trebuie sa fie accesibile, astfel incat decizia de a folosi unul sau altul dintre medicamente sa se faca strict individualizat pe criterii medicale. Exista unele studii clinice care au demonstrat ca pentru unele dintre aceste medicamente exista un efect doza-beneficiu statistic semnificativ, ceea ce insa nu exclude individualizarea tratamentului.
9. Tratamentul nu trebuie oprit atata timp cat asiguratorul evalueaza ca poate acoperi cheltuielile legate de tratament.
10. Terapia trebuie continuata timp indelungat, nedefinit, cu exceptia
urmatoarelor circumstante (oprirea tratamentului poate conduce la o
revenire a activitatii bolii ca inainte de tratament):
a) Apare o lipsa clara a beneficiului terapeutic;
b) Apar efecte secundare intolerabile;
c) Date noi pun in evidenta alte ratiuni de incetare a tratamentului;
d) Apar forme terapeutice mai bune.
11. Se recomanda ca toate formele terapeutice sa
fie incluse in
programe terapeutice acoperite financiar de un sistem de asigurari de
sanatate, astfel incat medicul si pacientul sa
determine impreuna, pe o baza
individuala, medicatia cea mai adecvata.
12. Trecerea de la un medicament la altul este
permisa si trebuie sa fie
posibila, daca exista o ratiune medicala pentru a o face.
13. Cele mai multe conditii medicale concurente nu
contraindica
folosirea medicamentelor imunomodulatoare.
14. Nici una din formele de terapie amintite nu
este aprobata pentru a
fi folosita de catre femei care doresc o sarcina, sunt insarcinate
sau alapteaza.
15. Terapia cu mitoxantrona poate fi luata in discutie la pacienti
selectati riguros, care fac o forma de boala agresiva cu recaderi cu evolutie
spre agravare sau la cei care nu raspund la interferoni sau Copaxone.
Criteriile de indicare a tratamentului imunomodulator de nivel A dupa Bajenaru O. si colab. (2004) sunt:
1. Certitudinea disgnosticului de SM;
2. Forma recurent -remisiva a SM sau forma secundar progresiva. Contraindicatiile tratamentului cu imunomodulatoare de nivel A sunt:
1. Lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM;
2. Forma primar progresiva a SM;
3. Depresia;
4. Sarcina;
5. Afectiuni hematologice grave;
6. Afectiuni hepatice grave;
7. Neoplazii
8. Intoleranta la unul dintre aceste medicamente.
Esecul terapeutic cu unul dintre imunomodulatoarele de nivel A este definit cand sub tratament un pacient face 2 sau 3 recaderi in 6 luni sau cel putin 4 recaderi intr-un an, progresia continua a bolii sau reactii adverse severe. In aceste conditii se iau in considerare intreruperea tratamentului imunomodulator, schimbarea medicamentului imunomodulator, asocierea cu medicamente de nivel B sau C, asocierea altor medicamente simptomatice, asocierea corticoterapiei de scurta durata.
Calea de administrare nu influenteaza fundamental eficacitatea tratamentului, dar poate influenta profilul reactiilor adverse. Exista rezultate din mai multe studii clinice recente care demosntreaza existenta unei relatii doza-efect si mai ales o crestere a eficacitatii in relatie cu frecventa dozelor, ceea ce favorizeaza administrarea unor doze mai mari si mai frecvente. Aceste consideratii sunt insa orientative si nu exclud nici unul dintre cele 3 medicamente imunomodulatoare de nivel A. In cele din urma, criteriul fundamental in conduita terapeutica este individualizarea tratamentului in cadrul indicatiilor admise si inregistrate la Agentia Nationala a Medicamentului, in functie de eficacitatea sa.
Aparitia anticorpilor la interferon Beta este mai frecventa la folosirea interferonului tip 1b decat la tipul 1a, si la doze mai mari, dar semnificatia lor clinica este incerta, deoarece studiile au demonstrat ca, in timp, nivelul titului seric de anticorpi are tendinta sa scada, chiar pe masura ce tratamentul continua sa se desfasoare neschimbat. Medicamentele care sunt mai eficiente clinic au si imunogenitate mai mare, neexistand o relatie statistica intre prezenta anticorpilor si eficacitatea clinica. Evaluarea nivelului de anticorpi este justificata doar in cazuri individuale particulare, in care la un moment dat se constata o scadere reala a eficacitatii clinice a unei anumite forme de interferon Beta. In alte conditii, recomandarea actuala a expertilor in domeniu este ca nu se justifica titrarea de rutina, sistematica, a anticorpilor la interferonul B, indiferent de tipul sau.
Urmarirea evolutiei tratamentului pacientilor cu SM, aflati sub o forma de tratament imunomodulator cu cele 4 medicamente de nivel A, este recomandabil a se face prin : examen clinic o data la 3 luni (sau ori de cate ori evoluatia clinica o impune), evaluarea scorurilor de dizabilitate anual (sau ori de cate ori evolutia clinica o cere), evidenta anuala a numarului de recaderi clinice, examen RMN anual (cel putin in primii 2 ani de tratament, apoi, doar atunci cand exista argumente medicale care sa justifice indicatia).
e. Desi mitoxantrona (preparatul Novantrone) este un imuno-supresor, datorita actiunii lui bune in SM si a folosirii lui pe scara larga, l-am introdus intre medicamentele de nivel A alaturi de cele 4 imunomodulatoare. Este singurul imunosupresor inregistrat de catre FDA in SUA si in alte tari din Europa, ca modificator al evolutiei SCLEROZA MULTIPLA. Sunt cercetari care demonstreaza, pe langa actiunea lui imunosupresoare si o actiune imunomodulatoare.
Descoperit prima oara in 1987 de catre Corporatia Americana de Cianamide, Novantrone a fost aprobat pentru a fi folosit in SUA din 1987. Novantrone, in asociere cu alte medicamente aprobate, este indicat in terapia de inceput a adultilor cu leucemie nonlimfocitara acuta. De asemenea, Novantrone a fost aprobat pentru a fi folosit in asociere cu corticosteroizi in tratamentul durerii in cancerul avansat de prostata hormonorefractar. Este indicat si pentru reducerea invaliditatii neurologice si a frecventei recaderilor clinice la pacientii cu SM progresiv secundara, recurent progresiva sau recurent remisiva. Novantrone nu este indicat in tratamentul pacientilor cu SM progresiv primara. Cercetarile in vitro confirma activitatea Novantrone de medicament ce are atat proprietati imunosupresoare cat si imunomodulatoare (DE CASTRO S. si colab., 1995; RIDGE S.C. si colab., 1985; NOSEWORTHY J. H. si colab., 1991 si 1993; EDAN G. si colab., 1997; MILLEFIORINI E si colab., 1997; GONSETTE RE. si colab., 1990 si 1996; MAUCH E. si colab., 1992; HARTUNG H.P. si colab., 1999; KRAPF H. si colab., 1995; KAPPOS L. si colab., 1990; FILDER si colab., 1986; BELLOSILLO R si colab., 1998; LUBIN S. si colab., 1987; RUGGERO A. si colab., 1993; REEB T. si colab., 1987; RUGGERO A. si colab., 1993; REEB T. si colab., 1998; MESAROS T si colab., 1998).
Activitatea imunosupresoare se crede a fi data de efectele antiproli-ferative asupra diferitelor componente celulare ale sistemului imun: celule B, celule T si macrofage. S-a demonstrat ca Novantrone in vitro reduce numarul de celule B, inhiba functia celulelor T, (CD4+) si opreste leucocitele mielin-specifice si macrofagele peritoneale sa degradeze mielina la modelul animal al encefalomielitei alergice experimentale (EAE).
Ca agent imunomodulator, Novantrone afecteaza prezentarea antigenului, inhiba secretia de gama interferon, factor alfa de necroza tisulara si interleukina 2 si creste activitatea celulelor T supresoare (CD8+).
In studiile de cercetare ce folosesc modelul animal EAE, Novantrone a demonstrat efecte de supresie sau intarziere a dezvoltarii, atat a EAE acut, cat si a recaderilor si a ameliorat simptomele clinice ale EAE, furnizand dovezi putenice pentru rolul lui terapeutic in S.M. In aceste studii, Novantrone a fost administrat prin injectii intraperitoneale ca doza unica sau repetata in cantitate ce variaza intre 0,05-5 mg/kg pe zi.
Novantrone ofera si protectie impotriva EAE. La modelul de recadere a EAE, o singura doza de Novantrone administrata dupa atac, previne sau intarzie recurenta evidentiata prin scaderea semnelor clinice si leziunilor active ale EAE. Mai mult, Novantrone interfereaza functiile macrofagelor care joaca un rol crucial in determinarea mielinei in EAE. Intr-un studiu de extract de celule de soarece cu EAE, Novantrone a blocat capacitatea leucocitelor mielin-specifice, a macrofagelor peritoneale de a degrada mielina.
Alaturi de dovezi preclinice care demonstreaza activitatea potenta a Novantrone in bolile autoimune ale SNC, o serie de studii pilot au fost realizate in ultimii ani, in Europa si Canada. Rezultatele de succes a acestor investigatii deschise au confirmat activitatea imunosupresoare a acestui agent in SM si au sustinut introducerea Novantrone in studiile clinice suplimentare controlate.
Cinci studii pilot conduse in anii 90 au evoluat 73 de pacienti cu SM manifesta clinic, majoritatea cu un profil de boala rapid progresiva. Doza pentru perfuzia intravenoasa de Novantrone a variat de la 8 la 14 mg/m2, cu intervale intre cure de la 3 saptamani la 3 luni.
Rezultatele studiilor au demonstrat efectele benefice ale Novantrone. Agentul a fost in general bine tolerat si efectele adverse au fost cu atat mai putin frecvente, cu cat intervalele intre curele terapeutice au fost mai mari. Aceste succese ne-au facut si pe noi sa introducem in Clinica Neurologica Oradea tratamentul anumitor forme de SM cu Novantrone. Doza de Novantrone administrata bolnavilor nostri a fost de 12 mg/m2. Administrarea a fost in perfuzie scurta de 5-15 minute la fiecare 3 luni si nu a depasit doza totala de 140 mg/m2.
Novatrone trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienta in utilizarea agentilor chimioterapiei citotoxice. Noi am apelat la medicii de la sectia oncologie. Novantrone trebuie administrat lent, intr-o perfuzie intravenoasa care curge liber, niciodata nu trebuie administrat subcutanat, intramuscular, intratecal sau intraarterial. Medicamentul trebuie diluat in cel putin 50 ml solutie de clorura de sodiu 0,9%, fie in solutie de dextroza. Nu poate fi administrat in aceeasi perfuzie cu alte medicamente. Novantrone este benefic pentru anumite tipuri de bolnavi cu SM si are efecte secundare in general usor de condus.
Femeile care biologic sunt capabile sa ramana gravide, chiar daca folosesc metode de control a sarcinii, trebuie sa faca un test de sarcina inaintea administrarii fiecarei doze de Novantrone, iar rezultatele testelor ar trebui sa fie cunoscute inaintea administrarii medicamentului. Novantrone administrat de noi in doza de 12 mg/m2 a avut un impact semnificativ asupra invaliditatii neurologice, pe care a redus-o. Deasemenea, bolnavii nostrii au demonstrat o reducere medie de 61% a deteriorarii indexului de mobilitate (A.I. = Ambulation Index). Novantrone a redus semnificativ numarul mediu de recaderi. A fost realizata o reducere semnificativa de 67% a numarului mediu de recaderi.
Bolnavilor care au primit Novantrone li s-a efectuat la inceputul tratamentului RMN si de asemenea, dupa 5 administrari de Novantrone (100 mgr). Observatiile facute pe baza RMN au sustinut ipoteza eficientei clinice demonstrata a Novantrone in acest studiu.
In studiul nostru am avut la indemana, pentru comparatie, 2 studii efectuate cu Novantrone pe bolnavii cu S.M.: studiul italian si studiul francez. Studiul italian a fost realizat pe o perioada de 2 ani pe 51 de pacienti cu SCLEROZA MULTIPLA. La sfarsitul tratamentului (2 ani) si la controlul la 1 an s-au inregistrat reduceri senmificative statistic de 66% in ceea ce priveste numarul de exacerbari la grupul tratat cu Novantrone. Au existat diferente semnificative statistic ale numarului de bolnavi tratati cu Novantrone, care nu au inregistrat recurente, atat in primul an, cat si in cel de-al doilea an, comparativ cu placebo.
Procentul de bolnavi tratati cu Novantrone care au confirmat progresia bolii (ex., cresterea cu un procent a scorului EDSS a fost semnificativ redusa la evaluarea de 24 de luni). Dintre cei 42 de pacienti care au efectuat RMN in perioada de 2 ani, pacientii tratati cu Novantrone au inregistrat o tendinta de reducere a numarului de leziuni pe imaginile cu incarcare T2.
In studiul italian, tratamentul cu Novantrone are o eficienta semnificativa pentru 2 ani. Numarul de exacerbari s-a redus cu 66% la ambele evaluari. Studiul italian arata ca Novantrone este indicat ca terapie de prima linie in reducerea invaliditatii neurologice in SM progresiv secundara, recurent progresiva si recurent remisiva agravanta. Novantrone nu este indicat in SM progresiv primara. Novantrone in doza de 12 mg/m2 la trei luni este dozajul indicat pentru bolnavii cu SCLEROZA MULTIPLA. Novantrone imbunatateste semnificativ scorul EDSS fata de inceputul tratamentului, comparativ cu placebo si astfel poate insoti pacientii in mentinerea independentei functionale. De asemenea, Novantrone reduce semnificativ rata de recurenta si prelungeste perioada de timp pana la prima recurenta. Preparatul scade semnificativ leziunile de intensificare a gadoliniumului.
Un studiu multicentric, randomizat controlat a fost realizat in 5 centre academice din Franta. Acest studiu a evaluat eficienta si tolerabilitatea Novantrone in asociere cu Metilprednisolon versus Metilprednisolon in monoterapie la un grup de bolnavi cu SM cu activitate marcata, care au indeplinit criteriile Poser pentru boala manifesta clinic si care au avut deficiente neurologice reziduale.
In studiu au fost introdusi 42 de pacienti care au primit doze lunare de 12 mg/m2 Novantrone i.v. si 1 gr Metilprednisolon i.v., sau aceeasi doza Metilprednisolon in monoterapie pentru 6 luni. Toti cei 42 de bolnavi selectati prin randomizare au prezentat SM cu activitate inalta, severitate moderata. Durata bolii a fost de 5,7 ani in grupul tratat cu Novantrone si 6,9 ani in grupul tratat cu Novantrone plus Metilprednisolon. Media de varsta a fost de 32 de ani si 26 au fost femei si 16 barbati. Nu au fost raportate diferente semnificative intre cele doua grupe de tratament privind caracteristicile demografice si caracteristicile legate de boala. Per global, 5 pacienti din grupul tratat cu Metilprednisolon in monoterapie nu au finalizat studiul din cauza lipsei de eficienta a tratamentului. Novantrone in asociere cu Metilprednisolon a fost semnificativ mai eficient decat Metilprednisolon in monoterapie asupra tuturor variabilelor de evaluare principale si secundare. 90% dintre bolnavii din grupul cu Novantrone plus Metilprednisolon nu au inregistrat nici o noua leziune, comparativ cu 31% din grupul tratat doar cu Metilprednisolon.
S-au observat diferente semnificative intre cele doua grupuri. Numarul mediu de noi leziuni per pacient la 6 luni a fost de 0,1 la grupul Novantrone plus Metilprednisolon, versus 2,9 la grupul cu Metilprednisolon in monoterapie, deci o diferenta de 95,5%. Numarul mediu de noi leziuni si leziuni persistente la 6 luni a fost 1,4 la grupul Novantrone plus Metilprednisolon, versus 3,1 la grupul cu Metilprednisolon in monoterapie, deci o diferenta de 54,8%.
In grupul nostru de 15 bolnavi, doi bolnavi, dupa a doua doza de Novantrone au prezentat dureri si parestezii in membrele inferioare, care au cedat la tratamentul cu Metilprednisolon 500 mg/zi timp de 5 zile. In grupul nostru, bolnavii tratati de noi cu Novantrone 12 mg/m2 nu a fost nici o recadere dupa o doza de 140 mgr.
In timpul perioadei de tratament de 6 luni pacientii din grupul francez, care au primit Novantrone plus Metilprednisolon au avut o medie lunara consistent mai scazuta a EDDS, decat cei care au primit doar Metilprednisolon, iar modificarile in EDDS fata de momentul initial au fost semnificativ mai putine la grupul Novantrone plus Metilprednisolon, comparativ cu grupul cu Metilprednisolon, cu o rata de 0,7, respectiv 3.
Studiind numarul de recaderi inregistrate lunar s-a observat ca sase bolnavi au avut nevoie de tratament corticosteroid in doze mari (7 cure) din cauza exacerbarilor in grupul tratat cu Novantrone plus Metilprednisolon, versus 11 bolnavi (11 cure) din grupul tratat cu Metilprednisolon in monoterapie.
Datele privind eficienta obtinuta in acest studiu francez bazate pe RMN si observatiile clinice au demonstrat ca Novantrone plus Metilprednisolon a fost semnificativ mai eficient decat Metilprednisolon in monoterapie. Novantrone reduce invaliditatea neurologica, frecventa recurentelor si scade semnificativ numarul de noi leziuni, ceea ce indica un efect direct asupra procesului inflamator din SNC. In contrast, monoterapia lunara cu Metilprednisolon modifica foarte putin cursul bolii.
Dupa cum am mai spus, grupul nostru de 15 bolnavi a evoluat foarte bine din punct de vedere clinic, modificarile in EDDS fata de momentul initial au fost semnificative. Imaginile RMN la grupul nostru au fost discutate doar la introducerea bolnavului in studiu, urmand ca RMN sa fie repetat la doza totala de 140 mgr.
In ceea ce priveste reactiile adverse intalnite in studiul nostru, cel italian si cel francez, putem spune ca Novantrone in monoterapie, cat si in asociere cu Metilprednisolon se insoteste de efecte adverse usoare pana la moderate, care au fost in general controlabile.
In studiul nostru, cele mai obisnuite efecte adverse au fost greata, stomatita, aritmia, diareea si constipatia. Greata a fost aproape intotdeauna autolimitata si controlabila cu antiemetice. Alopecia (usoara sustinere a parului) a fost in general reversibila la intreruperea tratamentului. Amenorea a fost tranzitorie in toate cazurile. Dupa cum am mai spus, in studiul nostru am observat 2 bolnavi cu dureri si parestezii in membrele inferioare (asema-nator cu o polineuropatie senzitiva), care au cedat dupa Metilprednisolon. Nici un pacient nu a avut semne clinice de insuficienta cardiaca congestiva si nu a existat o scadere a functiei de evacuare a ventriculului stang (FEVS).
Rezumand efectele adverse, contraindicatiile si recomandarile de monitorizare in timpul tratamentului cu Novantrone, putem spune ca acestea sunt:
A. Efecte adverse:
1. Cardiotoxicitatea,
se manifesta prin reducerea fractiei de ejectie a
ventriculului stang (FEVS) si insuficienta cardiaca congestiva.
Riscul de
cardiotoxicitate creste cu varsta sau cu preexistenta
unei boli cardiace. De
aceea este necesara urmarirea unor parametri ai functiei cardiace inainte, in
timpul si pana la 10 ani dupa tratament. EDAN G. propune urmatorul
algoritm pentru monitorizarea functiei cardiace:
a. Istoric fara antecedente de afectiuni cardiace
sau medicatie
cardiotoxica;
b. EKG fara aspecte patologice;
c. Ecocardiografia
trebuie sa puna in evidenta o FEVS de cel putin
50% la inceputul tratamentului si FEVS sa nu scada cu cel mult 10% fata de
prima examinare, in timpul tratamentului;
d. Tratamentul va fi oprit imediat daca pe parcurs
apar semne clinice
de suferinta cardiaca.
2. Efectele mielotoxice constau in granulocitopenie, anemie, trombo-citopenie, leucopenie. Inainte de administrarea fiecarei doze este necesar ca numarul de neutrofile sa fie peste 1.500/ml si trombocitele peste 150.000/ml.
3. Hipofunctia gonadica manifesta la femei prin amenoree temporara sau definitiva, iar la barbati prin scaderea numarului si mobilitatii spermatozoizilor.
4. Alte efecte adverse sunt: greturi, varsaturi,
alopecie, infectii
pulmonare si urinare si cresterea transaminazelor hepatice.
B. Datorita efectelor adverse a Novantrone avem unele contra
indicatii de tratament.
Acestea sunt:
1. FEVS mai mic de 50% sau o scadere cu mai mult de 10% fata de prima determinare inainte de tratament
2. Cardiopatii cu scaderea FEVS, infarct miocardic, insuficienta cardiaca, HTA
3. Asocierea cu medicatie cardiotoxica (neuroleptice, litiu, antidepresive)
4. Neutropenie mai mica de 1.500/ml, trombocitopenie mai mica de 150.000/ml
5. Stari infectioase
6. Tratamente anterioare cu Novantrone cu o doza cumulata peste 140 mg
7. Sarcina si alaptarea
C. Analizand
efectele adverse si contraindicatiile s-a ajuns la stabilirea
schemei terapeutice folosite in SCLEROZA MULTIPLA. Astfel, doza totala administrata nu
trebuie
sa depaseasca 140 mg. Doza pe cura este de 12 mg/m2, administrata la
interval de 3 luni si nu trebuie sa depaseasca ca timp 2 ani.
D. S-a stabilit ca Novantrone se poate administra la formele
secun
dare progresive de SM, formele recurent-remitente cu evolutie progresiva
spre agravare si formele progresive cu recaderi, fiind vizati mai ales bolnavii
la care terapia cu interferon beta sau Capoxone nu a stapanit
evolutia
nefavorabila. Unii cercetatori afirma ca un tratament de inceput
cu
Novantrone urmat de un tratament cu Interferon beta sau Copaxone, ar
putea duce la evolutii mai bune fata de terapia cu un singur imunomodulator.
2. Medicamente cu recomandare de nivel B
Aici intra azathioprina, metotrexatul si imunoglobulinele de uz intravenous (i.v.).
a. Azathioprina in preparatul Imuran a fost folosita de MIHANCEA P. (1981) pentru tratamentul EAE a cainelui. Rezultatele au fost bune, Imuranul influentand favorabil modificarile histopatologice, clinice si imuno-chimice a EAE a cainelui. La vremea aceea, folosirea Imuranului in tratarea SM era extrem de putina (SWINBURN si LIVERSEDGE 1973), cu P nesemnificativ. Aceasta ne-a facut sa nu trecem pe moment la tratamentul cu Imuran in SCLEROZA MULTIPLA. Studiile clinice ale BRITISH and DUTCH MS Azathioprine Trial Group in 1988, ELLISOM si colab. (1989) si GOODKIN si colab. (1991) au demonstrat o reducere a ratei puseelor in SM RR si SM RP dupa administrarea de Azathioprina. Datele obtinute sugereaza un efect pe termen lung al Imuranului in doza maxima de 2,5 mg/kg/zi, in incetinirea progresiei dizabilitatii, dar numarul mic de bolnavi aflati in studiu, cu durata peste 2 ani, nu permite concluzii ferme. POZZILLI C. si colab. afirma in 2002, ca azathioprina este un imunosupresor nespecific, care este inca larg utilizat in Europa pentru pacientii cu SM RR, care nu raspund la terapie cu interferon Beta sau in tarile din estul Europei unde disponibilitatea pe piata a interferonului Beta este limitata.
O bine cunoscuta meta-analiza a cinci studii aleatorii dublu-orb, placebo controlat, sprijina concluzia ca azathioprina administrata oral (2-3 mg/kg/zi) reduce rata puseelor in SM, dar nu are nici un efect asupra progresiei dizabilitatii la pacientii cu SM RR, SM PP si forma remitent progresiva a SM (YUDKIN P.L. si colab., 1991). Un studiu de caz a demosntrat ca riscul general de cancer produs de azathioprina este redus la pacientii cu SM, cu toate ca datele sugereaza o relatie doza-raspuns si posibilitatea cresterii riscului dupa o perioada de 10 ani de tratament continuu (CONFAVREUX C. si colab., 1996).
Un studiu mai recent a aratat prezenta efectelor adverse dupa administrare de azathioprina la 55% dintre pacienti. Intoleranta la medicament manifestata la inceputul terapiei cauzeaza sindromul de withdrawal" in primele doua luni de la initierea terapiei (CRANER M.J. 2001)
Efectele secundare aparute, inclusiv riscul de neoplazii secundare nu au incurajat clinicienii in folosirea pe scara larga a Imuranului pentru tratamentul SCLEROZA MULTIPLA. Recomandarea de tratament cu acest medicament este pentru cazurile in care medicatia imunomodulatoare nu este disponibila (TUTA S., 2002) sau evolutia este moderat agresiva sub tratament imunomodulator, asocierea cu Interferon Beta parand tolerata (KAPPOS L. si colab., 1996; MOREAU C, 1997).
b. Methotrexatul este un alt medicament imunosupresor folosit in tratamentul SCLEROZA MULTIPLA. In ciuda faptului ca este disponibil de mai multi ani, a fost doar in 1995 evaluat in terapia SM de catre GOODKIN D.E. Tratamentul cu Methotrexate poate fi luat in considerare la pacientii cu forma progresiva de SM (in special forma secundar progresiva), atat timp cat nici o alta terapie nu este disponibila pentru acest grup. GOODKIN D.E. si colab. (1995) au raportat date cu privire la un studiu dublu-orb aleator placebo-controlat care a inclus 60 de pacienti cu o forma cronic progresiva de SM (42 cu forma secundar progresiva si 18 cu forma progresiva primara). La 60 de pacienti s-a administrat aleator methotrexat pe cale orala intr-o doza de 7,5 mgr sau placebo, o data pe saptamana timp de 2 ani. S-a observat o progresie dizabilitanta semnificativ mai scazuta in grupul cu methotrexat decat in grupul placebo. Diferenta in rezultat intre grupuri a fost evidenta dupa 6 luni de la initierea terapiei si a fost sustinuta de-a lungul perioadei de 2 ani al studiului. Nu au fost efecte adverse asociate acestui tratament. In intervalul de timp al studiului 51,6% din bolnavii tratati cu methotrexat au atins nivelul de esec terapeutic. S-a concluzionat ca methotrexatul ar putea limita procentul de bolnavi care dezvolta anticorpi neutralizanti pentru interferon Beta, avand un efect pozitiv in aceste situatii. In consecinta, deocamdata methotrexatul nu a fost aprobat pentru tratamentul de rutina a SCLEROZA MULTIPLA.
c. Imunoglobulina G intravenoasa (IGIV) a fost folosita cu success in mai multe dereglari imunologice si a devenit atractiva ca terapie a SM datorita efectului de inducere a remielinizarii, combinat cu actiunea imunomodulatoare. Doua studii au esuat in dovedirea eficacitatii IGIV la pacientii cu SM PR sau SM PP (FRANCIS G.S. si colab., 1997; COOK S.D. si colab., 1992)
Un studiu austriac al imunoglobulinei IV in SM, condus de FAZEKAS F. si colab. (1997), a fost efectuat aleator pe 150 de pacienti cu SM RR, care au primit ori IGIV in doze reduse de 0,15 la 0,2 g/kg corp sau solutie salina in fiecare luna, timp de 2 ani. Scorul EDSS a indicat o imbunatatire de un punct sau chiar mai mult la 31% din pacientii tratati cu IGIV, comparativ cu 14% in cazul grupului cu placebo. Tratamentul cu IGIV a fost asociat cu reducerea cu 59% a ratei anuale a puseelor comparativ cu placebo, iar aceasta scadere a ratei puseelor a fost remarcata inca din primele 6 luni de tratament. Efecte secundare au fost rar observate (FAZEKAS F. si colab., 1997). Un studiu efectuat de catre ACHIRON A. si colab., (1998) a raportat o reducere semnificativa a ratei puseelor la pacientii cu SM RR care au primit IGIV 0,4g/kg corp perfuzabil bilunar, dupa o doza de incarcare de 0,4g/kg corp/ zi timp de 5 zile, comparativ cu grupul placebo. A existat o tendinta inspre reducerea dizabilitatii neurologice in grupul IGIV, in timp ce o crestere minima a fost semnalata in grupul placebo. Distributia modificarilor dizabilitatii pe durata perioadei a fost semnificativa in favoarea tratamentului cu IGIV.
SORENSEN P.S. si colab. (1998) au urmarit efectul IGIV asupra activitatii bolii, folosind dese investigatii RMN, reliefate cu gadolinium, in studii incrucisate a 26 de pacienti cu SM RR sau SM SP. Tratamentul cu IGIV a constat in perfuzarea a 1g/kg corp/zi timp de doua zile consecutive la intervale de cate o luna. Rezultatele au aratat ca tratamentul cu IGIV a produs o reducere semnificativa a numarului noilor si in total a leziunilor reliefate cu gadolinium, cu aproximativ 60% comparative cu placebo. Nu a fost o reducere semnificativa a frecventei puseelor intre cele doua grupuri.
La doze mai mici, efectele secundare sunt minore si au constat in cefalee, greata, frison, tahicardie, artralgii si prurit. La dozele mai mari folosite de SORENSEN s-a semnalat neasteptat de mare numar de evenimente acute si cronice, pe durata studiului. Mai mult de 50% dintre pacienti au prezentat unul sau mai multe evenimente adverse, in perioada tratamentului. Aceste efecte secundare au constat in tromboze venoase si arteriale in teritoriul pulmonar si cerebral si hepatite acute. Totusi autorii recomanda aceasta
terapie la cazurile cu pusee, la care tratamentul cu Interferon beta sau Copaxone au esuat si la cazurile la care aparitia anticorpilor neutralizanti a diminuat eficacitatea interferonului Beta. Dupa POZZILLI C. (2002) o ultima recomandare cu privire la tratamentul IGIV in SM nu poate fi facuta in prezent. Folosirea generala, pe scara larga a IGIV in SM ar trebui sa astepte rezultatele unor viitoare studii dublu-orb, placebo-controlate, iar in prezent schema dozajului optim si modul de actiune al IGIV raman neclare.
3. Medicamente cu recomandare de nivel C
a. Ciclofosfamida este un alchilant folosit in tratamentul unor afectiuni autoimune, cu efect imunosupresiv. Considerand ca in SM exista mecanisme autoimune, s-a introdus in tratamentul SCLEROZA MULTIPLA. Au fost studii in care Ciclofos-famida a dat rezultate bune in tratarea SM progresiva cronica, dar studiul lui LIKOSKY K. (1991) nu a confirmat aceste rezultate. A ramas ca ciclofosfamida sa fie folosita in SM progresiva cu agravare rapida si in cazurile care nu au raspuns favorabil la alte tipuri de terapie. TUTA S. (2002) propune in aceste cazuri o schema de administrare de ciclofosfamida in puls, terapie dupa cum urmeaza:
a) hidratare orala sau in perfuzii cu ser fiziologic 1,5 - 2,5 litri pe zi pentru 48 de ore;
b) premedicatie I.V. cu Dextametazon 20mg si metoclopramid 0,2 - 0,5 mg/kg;
c) sedare la nevoie, cu Lorazepam 1-2 mg I.V. sau I.M;
d) ciclofosfamida 1gr/m2 in 250-500 ml solutie normal salina, in decurs de 1,5-2 ore, repetat la 1-2 luni;
e) hidratare dupa tratament cu 1,5-2 l lichid per oral sau ser in perfuzie;
f) se efectueaza o ajustare a dozelor in functie de numarul de leucocite, trombocite, hemoglobina, creatinina, uree, examen de urina, electroliti, toate monitorizate la 2 saptamani.
Folosind aceasta schema terapeutica, efectele secundare au fost: alopecia la 3 saptamani de la tratament, de obicei reversibila, insuficienta cardiaca congestiva, miocardita hemoragica, necroza miocardica, greturi, varsaturi, anorexie, diaree, cistita hemoragica, mielosupresie, fibroza pulmonara si uneori neoplazii secundare.
BAJENARU O. si colab. (2004) afirma ca administrarea I.V. a ciclofosfamidei ar putea fi utila la pacientii tineri cu forme progresive de SM, in puls terapie, repetata lunar (perfuzie unica cu 800 mg/m2 sau chiar mai mult, pana la o scadere controlabila a numarului total de leucocite). Administrarea orala a ciclofosfamidei nu este recomandata, deoarece pe termen lung este grevata de un risc crescut de aparitie a altor neoplasme, ceea ce nu s-a observat pana in prezent la pacientii tratati pe cale I.V. Frecvent exista afectarea functiei testiculare si ovariene.
b. Cladribine este o substanta imunosupresoare
inclusa in medicatia
cu recomandare de nivel C. Exista doua studii, ultimul in 1999,
privind
efectul Cladribine aupra SM secundar si primar progresiva. Rezultatele clinice
sunt modeste. Analizele RMN au evidentiat un efect pozitiv doar la cazurile
de SM secundar progresiva. Medicamentul a fost bine tolerat evidentiindu-se
cazurile de limfocitopenie, trombocitopenie, anemie si infectii intercurente.
c. Ciclosporina substanta imunosupresoare, a fost administrata
in formele progresive de SM cu un efect benefic modest, care este eclipsat
de reactiile sale secundare severe, in special cele
nefrotoxice, asa ca a fost
abandonata in tratamentul SCLEROZA MULTIPLA.
Studii la scara mica sugereaza ca pacientii care nu raspund la monoterapie pot raspunde la terapii combinate. La ora actuala, avand un numar limitat de tratamente disponibile, sunt putine combinatii terapeutice potentiale. Combinarea vizeaza in mod ideal diferite aspecte ale patologiei bolii. Astfel, aceste combinatii sa aiba efecte secundare cat mai discrete, sau sa fie excluse, si sa lucreze sinergic, ca sa nu fie simple combinari de produse. Aceste scheme terapeutice adesea nu pot fi testate pe modele animale, de aceea studii clinice circumstantiale ar trebui puse impreuna in mod sistematic. Oricum, combinatiile de terapii ofera provocari particulare, care trebuiesc depasite, inclusiv pozitia etica cu privire la studiile placebo-controlate; marimea studiilor necesare pentru a demonstra beneficiile imbunatatite ale combinatiilor fata de monoterapie. Mai mult decat atat, trebuie sa avem in minte faptul ca terapiile combinate ar putea produce efecte neprevazute, care ar putea chiar inrautati cursul evolutiv al bolii la unii pacienti. COYLE K. PATRICIA (2004) propune urmatoarele combinatii in tratamentul SM:
1. Interferon Beta + Copaxone;
2. D.M.T. + immunosupresive
oral (azathioprina, methotrexat)
intravenous (ciclofosfamida, mitoxantrone)
3. DMT + Puls Terapie
glucocorticoizi
imunoglobuline intravenos
anticorpi antiagreganti monoclonali moleculari
4. DMT + Agenti neuroprotectori
In Europa sunt in planificare sau in curs de efectuare mai multe studii privind terapiile combinate. Un studiu cu durata de 2 ani care evalueaza eficacitatea clinica a interferonului Beta -1a contra interferonului Beta - 1a + azathioprina este in derulare in Franta.
Un studiu multicentru in Franta si Italia compara efectul mitoxantrone (Novantrone) administrat lunar plus metilprednisolon, urmat de Interferon Beta - 1b, contra metilprednisolon singur, urmat de Interferon Beta - 1b, pe o durata de 3 ani. Intr-un studiu italian publicat, la 161 de pacienti cu SM RR, care au fost impartiti in mod aleator in doua directii de terapie: 8 MIU de interferon Beta -1b subcutanat administrat o data la 2 zile, fie simplu, fie combinat cu 1000 mgr de metilprednisolon administrat lunar (POZZILLI C., 2002).
Scopul principal al studiului a fost sa investigheze faptul daca combinarea de metilprednisolon i.v. administrat lunar si terapie cu Interferon beta o perioada de 12 luni de tratament, poate reduce frecventa neutralizarii anticorpilor impotriva intreferonului Beta, la pacientii cu SM RR. Si mai mult, studiul a produs date cu privire la siguranta si tolerabilitatea acestei combinatii terapeutice. Rezultatele au aratat o probabilistica redusa de a dezvolta anticorpi neutralizanti, pe durata primului an, la pacientii tratati cu combinatia terapeutica, decat la cei tratati doar cu Interferon Beta.
