Locul chimioterapiei in cancerul de col avansat

Locul chimioterapiei in cancerul de col avansat

Chimioterapia, alaturi de tratamentul chirurgical si radioterapie, reprezinta o modalitate terapeutica majoa in cancerul de col avansat.

Desi tratamentul de electie a pacientelor cu cancer de col avansat este radioterapia, asocierea acesteia cu chimioterapia a devenit o indicatie obisnuita pentru cancerele de col uterin, avansate locoregional, a caror evolutie este grevata de riscul recidivelor locale si al diseminarilor la distanta.

Asocierea radio-citostatica are un dublu obiectiv: ameliorarea controlului local printr-un efect sinergic, fara cresterea toxicitatii si realizarea unei cooperari spatiale intre radioterapie cu actiune locoregionala si chimioterapia ca tratament general pentru boala subclinica la distanta.[10]

Principiile asocierii radio-chimioteapiei:

Chimioterapia este un tratament cu actiune generala, dar este aplicata si pentru cresterea eficacitatii terapeutice locale a radioterapiei.

Distrugerea celulara are ca rezultat diminuarea volumului tumoral, si prin aceasta, ameliorarea circulatiei locale si favorizarea reoxigenarii, crescand accesul si concentrarea citostaticului in tumora, concomitent cu cresterea radiosensibilitatii.

Potentarea efectului terapeutic se realizeaza prin mai multe mecanisme:

a)               Independenta efectelor toxice: cele doua metode isi manifesta efectul terapeutic fara cumularea celor toxice. Tesuturile critice fiind diferite se pot administra doze maxime de radiatii sau citostatice. Cumularea efectelor toxice si limita de toleranta a tesuturilor sanatoase sunt cei doi factori acre conditioneaza succesul asocierii radio-chimioterapiei.

b)               Potentarea efectului terapeutic: aplicarea iradierii impreuna cu citostaticele pot avea ca rezultat un efect terapeutic superior tratamentelor izolate.Aeasta potentare se face prin reducerea numarului de extrapolare si inhibitia repararii leziunilor subletale.[26]

Agentii citostatici si rezultatele obtinute in monoterapie in cancerul de col uterin sunt prezentati in tabelul VII:

Tabel VII: Principalele clase de chimioterapice folosite in cancerul de col   [ 9,27]

Rezultate obtinute prin asocierea radiochimioterapiei

In cazul cancerului de col uterin, considerat ca fiind o tumora relativ chimiorezistenta, monoterapia s-a dovedit a avea o actiune moderata. In fata chimioterapiei in cancerul de col uterin s eridica si alte probleme: vascularizarea redusa a pelvisului, rezervele limitate de maduva osoasa, functie renala dficitara determinata de obstructia ureterala produsa de tumora.[9]

Cum chimioterapia intraarteriala administrata inaintea radioterapiei nu si-a dovedit eficacitatea, au continuat studiile pentru perfectionarea modalitatilor practice de asociere a iradierii cu chimioterapia.

Diferiti agenti chimici s-au folosit in combinatie cu iradierea pelvina in studii de faza III, comparand efectele radioterapiei singure versus radioterapie cu agenti chimici.[29]

Asocierea cu hidroxiureea a avut ca rezultat o imbunatatire a supravietuirii, motiv pentru care s-a decretat, la vemea respectiva, ca aceasta asociere sa devina standard la pacientele in stadiul IIIB si IVA.[31]

La asocierea radioterapiei cu nitroimidazoli rezultatele nu au fost incurajatoare, astfel in cazul folosiri Misonidazolului nu s-a obtinut imbunatatirea supravietuirii, iar in cazul Pimonidazolului a aparut chiar o inrautatire in controlul local al bolii si o supravietuire inferioara folosirii Misonidazolului.[32]

In ceea ce priveste chimioterapia neoadjuvanta s-au incercat scheme terapeutice cu Bleomicin si radioterapie, Bleomicin-Cisplatin-Ifosfamida neoadjuvant si radioterapie, insa fara rezultate notabile.[34]

O usoara imbunatatire a supravietuirii s-a obtinut prin Bleomicin-Vincristin-Cisplatin si radioterapie, dar s-a concluzionat ca ar trebui evaluati si alti agenti citostatici mai eficienti.[34]

Radiochimioterapia concomitenta s-a introdus pentru ca agentul chimioterapic sa actioneze atat ca radiosensibilizator, cat si ca agent citotoxic direct, urmarindu-se un efect imediat, atat asupra tumorii primare cat si a micrometastazelor, cu potentarea efectului tumoral local, dar fara cresterea complicartiilor.[33,34]

Riscul major al acestui tip de administrare este severitatea reactiilor secundare la nivelul tesuturilor normale.

Studiile au confirmat un efect radiosensibilizator pentru Cisplatin cu durata de 6-12 ore si persistenta mai multe zile in celula.[35] Se indica astfel inceperea perfuziei cu Cisplatin inaintea iradierii pentru efect radiosensibilizator maxim.[36]

Modalitatea curenta pentru tratarea cancerului de col uterin avansat(st.IIB,III,IVA) este radiochimioterapia concomitenta,bazata pe Cisplatin, fapt dovedit prin trialuri randomizate de faza III, unde s-a obtinut o imbunatatire a supravietuirii cu 30% (cu toxicitate acceptabila).[37]

Folosirea chimioterapiei bazata pe derivati ai platinei administrata concomitent cu radioterapia s-a dovedit eficienta si la pacientele cu stadii I-IIA cu factori de prognostic histologici nefavorabili (care prezinta metastaze limatice, extindere parametriala sau margini pozitive ale piesei chirurgicale) stabiliti cu ocazia interventiei chirurgicale.[38]

Desi nu s-a stabilit un regim optim de chimioterapie, rezultate semnificative s-au obtinut folosind Cisplatinul singur sau incombinatie cu 5-FU sau 5-FU/Hidroxiuree.[39]

In studiile efectuate datele privind toxicitatea pe termen lung sunt incomplete, dar toate aceste regimuri terapeutice par a fi bine tolerate.Toxicitatea acuta variaza de la un regim terapeutic la altul asemeni dozelor din schemele de medicamente si de radiatii.[38]

Cercetarile bazate pe abordarea clasica a efectelor antiproliferative au dus la aparitia, in ultimul deceniu, a unei serii de medicamente noi - taxani, gemcitabina, oxaliplatin, topotecan, irinotecan -, ce au imbogatit arsenalul terapeutic. In urmatorii douazeci de ani, se asteapta punerea la punct a noi clase de medicamente care sa se adreseze problemelor legate de transmiterea semnalului celular, controlul ciclului celular si biologia moleculara a celulelor canceroase.
De asemenea, se vor putea dezvolta noi posologii pentru medicamentele deja intrate in uz. Cresterea intensitatii tratamentului, realizata sub protectia factorilor hematopoietici de crestere sau a transplantului de celule stem, ar putea imbogati prognosticul anumitor boli maligne, mai ales al limfoamelor.

Se intrevede posibilitatea tratamentului biologic in cancer si, in ultima instanta, a unui 'vaccin' antineoplazic. Primele rezultate obtinute in studii clinice sunt incurajatoare. S-a incercat: administrarea de citokine, introducerea de gene cu semnificatie terapeutica (imunologica sau de alt fel), administrarea de vaccinuri antineoplazice alcatuite din proteine, ADN pur, proteine sau ADN atasat de celule dendritice (specializate in prezentarea antigenica). Terapiile biologice initiale cu citokine au realizat, in cursul studiilor, o crestere a duratei de supravietuire a pacientilor cu cancere renale si melanom, desi analiza finala a aratat ca impactul global este redus.
Progresele realizate in domeniul intelegerii biologiei moleculare si celulare a cancerului, a aspectelor imunologice si proceselor ce controleaza cresterea, invazia si metastazarea tumorala vor permite pasi inainte in terapia si prevenirea maladiei canceroase