Bifosfonații - aspecte generale

Bifosfonații - aspecte generale

1. Definiție și istoric

Bifosfonații sunt compuși sintetici anologi ai pirofosfatului (regulator endogen al turnover-ului osos), ce conțin in molecula, in locul gruparii P-O-P a pirofosfatului, gruparea P-C-P, care confera stabilitate și este responsabila de afinitatea lor pentru țesutul osos.

Supresori eficienți ai activitații osteoclastelor, bifosfonații incetinesc procesul de remodelare și cresc densitatea minerala osoasa (se reduce riscul de fractura la pacienții cu osteopenie și osteoporoza)

Denumiți la inceput "difosfonați", bifosfonații au fost sintetizați pentru prima data in 1865 in Germania și erau folosiți in special in industrie. Au fost utilizați pe scara larga in plantațiile de portocali pentru a preveni depunerile de fosfat de calciu in sistemele de irigație. In 1968, s-a descris efectul biologic asupra osului, iar in 1977, etidronate (Didronel) a primit aprobarea Food and Drug Administration pentru a fi utilizat in tratamentul bolii Paget.

2. Clasificare

Plecand de la structura moleculara de baza s-au sintetizat mai multe tipuri de compuși bifosfonați. Modificarea catenei laterale a atomului de carbon central influențeaza puterea noului compus, iar introducerea azotului in catenele laterale crește semnificativ efectul medicamentului.

Exista doua clase de bifosfonați:

bifosfonații ce nu conțin azot: etidronat, clodronat, tiludronat;

bifosfonații ce conțin in molecula gruparea amino și sunt cunoscuți sub numele de aminobifosfonați : alendronat, pamidronat, clodronat, tiludronat, risedronat, zoledronat, etc.

Bifosfonații utilizați in terapeutica pot fi incadrați in 3 generații:

bifosfonații de generația I: etidronatul

bifosfonații de generația a II-a: pamidronat, clodronat

bifosfonații de generația a III-a:  alendronat, risedronat, ibandronat, zoledronat

Deși au acțiune farmacodinamica comuna - inhibarea resorbției osoase - acești compuși difera intre ei prin intensitatea efectului farmacoterapic, toxicitate și schema posologica. Astfel, raportul in ceea ce privește efectul antiresorbtiv osos intre etidronat și alendronat este de 1/1000, iar intre etidronat și risedronat de 1/5000.

Farmacocinetica

Dupa administrarea orala, bifosfonații au o biodisponibilitate redusa (intre 1-3%) chiar și atunci cand medicamentele sunt administrate pe stomacul gol. In prezența alimentelor și a bauturilor (inclusive apa mineral, cafea, sucuri de fructe) biodisponibilitatea orala a acestor compuși este practic suprimata. Din acest considerent se impune necesitatea absoluta a administrarii bifosfonaților a jeun, cu cel puțin 30 de minute inainte de ingerarea oricarui element solid sau lichid (excepția apa de la robinet); trebuie sa fie inghițite doar cu un pahar plin cu apa; pacientul nu trebuie sa sfarame sau sa mestece comprimatul sau sa-l lase sa se dizolve in cavitatea orala deoarece poate determina ulcerație oro-faringiana; nu trebuie administrat inainte de culcare; pacientul nu trebuie sa stea in clinostatism cel puțin 30 de minute dupa ce au luat comprimatul.

T ½ plasmatic al bifosfonaților este scurt, 4-6 ore; 60% din doza absorbita se fixeaza in os ( T ½ osos fiind lung, de la cateva luni la cațiva ani), iar restul se elimina din organism sub forma nemodificata, in principal pe cale urinara.

4. Farmacodinamie

Bifosfonații inhiba osteoliza prin acțiune osteoclastica și determina astfel incetinirea turnover-ului osos. Ei se fixeaza preferențial pe situsurile active de resorbție osoasa, la nivelul carora inhiba activitatea resorbtiva a osteoclastelor fara a altera osteogeneza.

Osteoclastele sunt celule specializate in distrucția țesutului osos și totodata celule ținta pentru bifosfonați.

La scara celulara, au fost evidențiate diferite mecanisme, posibil intricate, care explica modul de acțiune al acestor compuși:

a)     diminuarea numarului de osteoclaste, prin inhibarea recrutarii acestor celule in procesul de osteoliza;

b)     acțiune citotoxica directa;

c)     inhibarea aderarii precursorilor osteoclastici pe matricia osoasa;

d)     inducerea apoptozei osteoclastelor; mecanismul inducției apoptozei este diferit in funcție de tipul de compus bifosfonat:

etidronatul: se substituie gruparile fosfat ale ATP-ului pentru a forma un analog toxic;

aminobifosfonații (alendronat, risedronat, pamidronat) acționeaza pe calea acidului mevalonic, inhiband prenilarea proteinelor și limiteaza profunzimea cavitaților de resorbție (efect antiosteoclastic);

e)     Inhibarea activitații osteoclastelor, implicate in pierderea de masa osoasa; bifosfonații reduc numarul focarelor active de resorbție osoasa și limiteaza profunzimea cavitaților de resorbție (efect antiosteoclastic).

La nivel molecular, acțiunea bifosfonaților poate fi mediata printr-o legare direct de un receptor localizat la nivelul membranei celulare sau in interiorul celulei prin interacțiune cu enzimele care intervin in metabolismul celular. Bifosfonații fara azot sunt metabolizați in osteoclaste pana la compuși care concureaza cu adenozin trifosfatul celular, provocand apoptoza celulei cu scaderea numarului de osteoclaste și reducerea resorbției osoase. Bifosfonații cu azot, odata ingerați, se leaga de enzima farnesyl difosfat sintetaza din ciclul 3 hidroxi-3-metil-glutaril-CoA și blocheaza sinteza de farnesol și genanil-geraniol. Acești compuși sunt responsabili de conectarea proteinelor mici la membrana celulara in procesul numit "prenilație"; astfel este afectata direct celula. In prezent, se crede ca absența prenilației perturba modificarea lipidica a proteinelor din grupul Ras. Proteinele Ras sunt proteine de control ce regleaza unele funcții celulare cum ar fi: integritatea structural celulara, proliferarea, adeziunea celulara și apoptoza, rezultatul final fiind disfuncția celulara și moartea osteoclastelor (apoptoza).

Clinic, aceste efecte se manifesta prin prezervarea masei osoase, fapt care determina reducerea incidenței fracturilor osteoporotice la nivelul coloanei vertebrale, radiusului, extremitații superioare a femurului și prevenirea redidivelor acestor fracture la pacienții cu osteoporoza severa. Studii recente au aratat faptul ca in osteoporoza, bifosfonații au o dubla eficacitate: in plan cantitativ,ei impiedica diminuarea accelerata a masei osoase, insoțita chiar de o creștere tranzitorie a acesteia, iar in plan calitativ, bifosfonații stopeaza deteriorarea microarhitecturii țesutului osos.

5. Farmacotoxicologie

Per global, bifosfonații sunt medicamente bine tolerate de organism. Efectele adverse cele mai fecvente semnalate sunt:

tulburari digestive (dozo-dependente), benign, dar deranjante: dureri abdominal, dispepsie, grețuri, regurgitari acide, balonari, diaree,gust metallic, etc.

inhibarea mineralizarii osoase, cu risc de osteomalacie iatrogena (etidronat); efectul dispare prin administrarea ciclica a bifosfonatului

afectarea esofagiana (complicație specifica a alendronatului, legata frecvent de nerespectarea regulilor de administrare); se manifesta prin: deglutiție dureroasa, dureri retrosternale, apariția/agravarea arsurilor epigastrice, eroziuni și ulcerații esofagiene; administrarea saptamanala a alendronatului amelioreaza semnificativ toleranța sa digestiva și crește aderența la tratament.

Sunt utilizați urmatorii termeni pentru a descrie cat de des au fost raportate reacțiile adverse:

Frecvente (au aparut la cel puțin 1 din 100 paciente și la mai puțin de 1 din 10 paciente tratate)

Mai puțin frecvente (au aparut la cel puțin 1 din 1000 paciente și la mai puțin de 1 din 100 de paciente tratate)

Rare (au aparut la cel puțin 1 din 10000 paciente și la mai puțin 1 din 1000 paciente tratate)

Foarte rare (au aparut la mai puțin de 1 din 10000 paciente tratate)

Alendronatul (un compus administrat per os):

Frecvente:

arsuri la stomac; dificultate la inghitire; durere la inghitire; ulceratie esofagiana (esofag - parte a tubului digestiv situata intre cavitatea bucala si stomac) care poate determina durere in piept, arsuri la stomac sau dificultate sau durere la inghitire,

durere osoasa, musculara si/sau articulara,

durere abdominala; senzatie de disconfort la nivelul stomacului sau eructatii dupa masa; constipatie; senzatie de plenitudine la nivelul stomacului; diaree; meteorism abdominal,

durere de cap.

Mai puțin frecvente:

iritatia sau inflamatia esofagului (esofag - parte a tubului digestiv situata intre cavitatea bucala si stomac) sau a stomacului,

scaun de culoare neagra sau cu aspect de pacura,

eruptie cutanata tranzitorie; mancarime; inrosirea pielii.

Rare:

reactii alergice cum ar fi urticaria; tumefierea fetei, buzelor, limbii si/sau faringelui, care pot determina dificultate a respiratiei sau la inghitire,

simptome ale concentratiei scazute a calciului in sange inclusiv crampe sau spasme musculare si/sau senzatie de furnicaturi la nivelul degetelor sau in jurul gurii,

ulcere gastrice sau peptice (uneori severe sau cu sangerare),

ingustarea esofagului (esofag - parte a tubului digestiv situata intre cavitatea bucala si stomac),

vedere neclara, durere sau inrosire a ochiului,

eruptie cutanata tranzitorie agravata de catre lumina solara,

durere osoasa, musculara si/sau articulara severa,

ulcere la nivelul gurii atunci cand comprimatele au fost mestecate sau supte,

simptome tranzitorii asemanatoare celor din gripa, cum ar fi dureri musculare, senzatie generala de rau asociata uneori cu febra, de obicei la inceputul tratamentului.

Foarte rare:

reacții cutanate severe.

In timpul experientei de dupa punerea pe piata au fost raportate urmatoarele reactii adverse (frecventa necunoscuta):

ameteala,

alterarea gustului,

inflamarea articulatiei,

oboseala,

caderea parului,

probleme ale maxilarului asociate cu vindecare intarziata si infectie, adesea urmand unei extractii dentare,

umflarea mainilor si picioarelor,

fractura de femur la pacienti aflati in tratament pe termen indelungat. Durerea la nivelul coapsei, slabiciunea sau disconfortul pot fi un indiciu precoce al unei posibile fracturi la

nivelul femurului.

Acidul zoledronic ( un compus admimistrat intravenos):

Foarte frecvente:

nivel redus de fosfat din sange.

Frecvente:

Durere de cap si sindrom pseudogripal, constand in febra, oboseala, slabiciune, somnolenta,frisoane si dureri de oase, articulatii si/sau musculare. In majoritatea cazurilor, nu este necesar tratament specific, iar simptomele dispar in scurt timp (cateva ore sau zile).

Reactii gastro-intestinale de tip greata si varsaturi, precum si lipsa poftei de mancare.

Conjunctivita.

Analize sanguine care indica modificari ale functiei renale (concentratii mai ridicate ale creatininei), inclusiv insuficienta renala severa. Se stie ca asemenea modificari apar si in cazul altor medicamente de acest tip. In plus, au fost raportate unele cazuri de boli renale.

Numar redus de celule rosii in sange (anemie).

Nivel redus de calciu in sange.

Mai puțin frecvente:

Durere la nivelul gurii, dintilor si/sau mandibulei, umflaturi sau rani in interiorul gurii, senzatie de amortire sau de greutate a mandibulei sau clatinarea unui dinte. Acestea pot fi semne ale afectarii osoase la nivelul mandibulei (osteonecroza). Spuneti medicului dentist daca prezentati aceste simptome.

Reactii de hipersensibilitate.

Tensiune arteriala scazuta (hipotensiune arteriala).

Durere toracica.

Reactii pe piele (inrosire si edem) la locul de administrare a perfuziei, eruptii pe piele,mancarimi.

Tensiune arteriala crescuta (hipertensiune arteriala), senzatie de lipsa de aer, ameteli, tulburari ale somnului, furnicaturi sau amortire la nivelul mainilor si picioarelor, diaree.

Numar redus de celule albe si plachete in sange.

Nivel redus de magneziu si potasiu in sange. Medicul dumneavoastra il va monitoriza si va lua orice masuri necesare.

Rare:

Ritm cardiac lent

Confuzie

Foarte rare:

Leșin din cauza tensiunii arteriale mici

Durere severa de oase, articulații și/sau mușchi, ocazional invalidante

Inroșire si/sau umflare ale ochilor, dureroase

Experienta dupa punerea pe piata.

Cazuri de osteonecroza (in principal mandibulara) au fost raportate, in special la pacientii cu cancer tratati cu bifosfonati, inclusiv Zometa. Multi dintre acesti pacienti au prezentat semne de infectie locala, inclusiv osteomielita si majoritatea raporturilor se refera la pacientii cu cancer dupa extractii dentare sau alte tipuri de chirurgie dentara. Osteonecroza mandibulara prezinta multipli factori de risc documentati, inclusiv un diagnostic de cancer, tratamente concomitente (de exemplu chimioterapie,radioterapie, corticosteroizi) si afectiuni patologice co-morbide (de exemplu anemie, coagulopatii,infectii, afectiuni orale pre-existente). Desi cauzalitatea nu a fost determinata, ca masura de precautie se recomanda evitarea interventiilor chirurgicale dentare, deoarece recuperarea poate fi prelungita.

In cazuri foarte rare au fost raportate urmatoarele evenimente: hipotensiune arteriala care a condus la sincopa sau colaps circulator, in principal la pacientii cu factori principali de risc, fibrilatie atriala, somnolenta, bronhoconstrictie, reactie/soc anafilactic, urticarie, sclerita si inflamarea orbitelor.

6. Farmacoepidemiologie (contraindicații)

Sarcina, perioada de alaptare, copii (evaluare insuficienta a bifosfonatilor);

Insuficienta renala severa (Cl earance-ul creatininei ≤ 30 ml/min

Afectiuni esofagiene (stenoza esofagiana, anomalii de evacuare esogastrica)

Hipocalcemie;

Incapacitatea de a mentine pozitia ortostatica sau de a sedea in pozitie ridicata minim 30 de minute dupa administarrea acestor compusi;

Hipersensibilitate la substantele active sau la oricare dintre excipienti.