|
|
|
Secretia insulinei este modulata de sensibilitatea tesuturilor la insulina (66). Indivizii normoglicemici insulino-rezistenti prezinta raspunsuri insulinosecretorii mai mari decat cei care au sensibilitate normala la insulina. Aceasta ajustare a raspunsului insulino-secretor in functie de starea de sensibilitate a tesuturilor la insulina se realizeaza pe baza unui mecanism de reglare prin feed-back: cresterea discreta a nivelului glicemiei, consecinta a starii de rezistenta la insulina, va duce la cresterea secretiei de insulina care va tinde sa reduca nivelul glicemiei s.a.m.d.
Kahn si col. (68) au cuantificat relatia dintre sensibilitatea la insulina si raspunsul insulino-secretor (faza I) dupa glucoza i.v. (figura 1).
Fig. 1. Relatia dintre sensibilitatea la insulina si functia beta-celulara. RIS: faza I a raspunsului insulinosecretor la glucoza i.v. (pmol/l). ISI: indexul sensibilitatii la insulina.
Modificat dupa Kahn SE si col.: Diabetes 1993;42:1663-1672 (68)
Indexul sensibilitatii la insulina si faza I a raspunsului insulinosecretor au fost determinate in cursul unui test i.v. de toleranta la glucoza, la 93 de subiecti cu toleranta normala la glucoza. Inscrierea grafica a acestei relatii descrie o curba hiperbolica. Fiecare curba reprezinta un nivel echivalent al functiei beta-celulare la indivizi cu diferite grade de sensibilitate la insulina. Pe orice punct al unei curbe produsul dintre indexul sensibilitatii la insulina si cel al raspunsului insulinosecretor (denumit "index de dispozitie") este constant.
Linia continua reprezinta a 50-a percentila a distributiei raspunsului insulinosecretor in functie de sensibilitatea la insulina. La nivele echivalente ale sensibilitatii la insulina, curbele situate deasupra descriu un raspuns insulinosecretor mai mare decat curbele situate dedesubt.
In urma determinarii celor doua variabile la un mare numar de subiecti sanatosi cu varste mai mici de 45 ani, nediabetici, au constatat ca intre secretia de insulina si sensibilitatea la insulina exista o relatie hiperbolica. Natura acestei relatii face ca sensibilitatea la insulina si raspunsul insulinosecretor sa fie invers proportionale astfel ca produsul celor doi parametri este constant. Produsul celor doua variabile (sensibilitatea la insulina si raspunsul insulinosecretor) a fost denumit "index de dispozitie" (disposition index) si el este constant pentru un anumit grad de toleranta la glucoza.
Interpretarea nivelului raspunsului insulinosecretor in relatie cu nivelul concomitent al sensibilitatii la insulina a marcat o cotitura in intelegerea rolului disfunctiei beta celulare in patogenia diabetului tip 2.
Un exemplu: doi subiecti au raspunsuri insulinosecretorii egale dar numai unul din ei este rezistent la insulina. In aceasta situatie raspunsul insulinosecretor al subiectului rezistent la insulina, este considerat scazut ,in comparatie cu al celuilalt subiect, fiind neadecvat gradului redus al sensibilitatii la insulina. Subiectul rezistent la insulina are un "index de dispozitie" (produsul intre index-ul raspunsului insulinosecretor si index-ul sensibilitatii la insulina) mai mic decat subiectul fara rezistenta la insulina.
Nu se poate compara corect marimea raspunsului insulinosecretor la diferiti subiecti in absenta masurarii concomitente a index-ului de sensibilitate la insulina.
Prin prisma acestei relatii se intelege ca pentru a mentine toleranta la glucoza intre aceleasi limite, atunci cand sensibilitatea la insulina variaza intr-un sens sau altul, marimea raspunsului insulinosecretor trebuie sa sufere o modificare proportionala si reciproca: creste cand sensibilitatea la insulina scade si scade cand sensibilitatea creste, atat cat este nevoie, incat index-ul de dispozitie sa se mentina constant.
Exprimarea secretiei de insulina sub forma unui "index normalizat pentru sensibilitatea la insulina" (32) a permis observatia caracterului familial al secretiei de insulina. Testarea a 120 membri de familie a unor rude de gradul 1 cu diabet zaharat tip 2 a evidentiat, chiar la cei (n=94) cu toleranta normala la glucoza (TNG), caracterul ereditar al index-ului de dispozitie (exprimat prin produsul SI x AIRglucose ; SI fiind index-ul sensibilitatii la insulina iar AIRglucose fiind faza I a raspunsului insulinosecretor determinate in cursul unui FSIVGTT). La acestia index-ul de dispozitie a fost semnificativ scazut fata de cel al subiectilor normali de control. In analiza statistica, index-ul de dispozitie (dar nu si AIRglucose) a prezentat o puternica trasatura familiala sugerand ca secretia de insulina ajustata pentru sensibilitatea la insulina ar putea fi un index foarte util pentru a identifica predispozitia genetica pentru diabetul zaharat tip 2.
In cadrul unui studiu longitudinal un grup de 48 Indieni Pima (167) cu toleranta normala la glucoza (TNG) au fost urmariti prospectiv timp de 5 ani. In cursul studiului, 17 subiecti au progresat la IGT si apoi la diabet. Raspunsul insulinosecretor si sensibilitatea la insulina au fost masurate prospectiv la 34 subiecti, din care 11 au evoluat de la TNG la IGT si la diabet, iar restul au mentinut TNG pe durata studiului. La subiectii care au progresat la diabet (fig. 2) raspunsul insulinosecretor a scazut progresiv cu 78% iar sensibilitatea la insulina a scazut cu 14%. La subiectii care si-au mentinut TNG pe durata studiului, sensibilitatea la insulina a scazut similar (cu 11%), dar raspunsul insulinosecretor a crescut cu 30%. Analiza retrospectiva a datelor subiectilor a evidentiat ca cei care ulterior au progresat la IGT si diabet prezentau inca de la includerea in studiu, pe cand toleranta la glucoza era inca normala, o scadere marcata a functiei beta celulare fata de cei care si-au mentinut ulterior TNG. Desi in valoare absoluta nu au fost diferente semnificative ale marimii raspunsului insulinosecretor, la cei care au progresat ulterior la IGT si diabet acesta a fost scazut in raport cu gradul de rezistenta la insulina. Pe parcursul urmaririi prospective ambele grupe de subiecti au prezentat o scadere echivalenta a sensibilitatii la insulina. Pe acest fond, grupul care a evoluat spre IGT si diabet a fost caracterizat de scaderea progresiva a secretiei de insulina.
Fig. 2. Modificarile functiei beta-celulare si ale sensibilitatii la insulina urmarite prospectiv pe o durata de 5 ani la un grup de indieni Pima cu toleranta la glucoza initial normala (TNG). RIS: prima faza a raspunsului insulinosecretor la glucoza i.v.; constanta M reprezinta indexul sensibilitatii la insulina in cursul euglycemic hyperinsulinemic clamp, exprimat in mg/kg corp/min).
Modificat dupa Weyer C si col.: J Clin Invest 1999; 104:787-794 (167)
La 11 subiecti toleranta la glucoza (TG) s-a deteriorat, mai intai de la toleranta normala la glucoza (TNG) la IGT si apoi la diabet (DZ), in timp ce 23 de subiecti au mentinut TNG.
La subiectii la care TG s-a deteriorat secretia de insulina a scazut progresiv cu 78%, in timp ce sensibilitatea la insulina a scazut cu 14%. In schimb, la subiectii care au mentinut TNG, in timp ce sensibilitatea la insulina a scazut cu 11%, secretia de insulina a crescut cu 30%.
