CIROZA HEPATICA - COMPLICATIILE CIROZEI HEPATICE

CIROZA HEPATICA - COMPLICATIILE CIROZEI HEPATICE

IMPORTANTA PROBLEMEI In ultimele decenii se constata o tendinta de crestere a frecventei cirozelor in toata lumea desi nu peste tot aceiasi factori sunt responsabili sau precumpanesc in etiologia cirozelor.Cele mai comune cauze sunt virusurile hepatice si alcoolul.Virusurile hepatitelor cronice B, D si C sunt cauzele cele mai importante care conduc la ciroza.Intrucat cronicizarea si evolutia spre ciroza este mai evidenta pentru virusul hepatitic C, predomina ca numar pacientii cirotici cu aceasta din urma etiologie.In Romania in ultimii 10 ani se constata o crestere extrem de pronuntata a numarului de ciroze internate in clinici.

DEFINITIE: Cirozele hepatice reprezinta stadiu final de evolutie al tuturor hepatitelor cronice,indiferent de etiologie. Ciroza reprezinta stadiu cicatricial al hepatitelor cronice si se caracterizeaza printr-un proces de fibroza hepatica extinsa care delimiteaza nodulii de regenerare. In acest fel arhitectura hepatica normala este bulversata.Consecintele acestui process anatomic sunt hipertensiunea portal(HP) si insuficienta hepatica (IH).

ETIOLOGIE: Cele mai frecvente cause ale cirozelor hepatice sunt:virusurile hepatice: C,B sau B+D, alcoolul, steatohepatita nonalcoolica, hepatita imune (hepatita autoimuna, ciroza biliara primitiva,colangita autoimuna) hepatitele medicamentoase, metabolice (hemocromatoza, boala Wilson, galactozemie, tirozinoza), vasculare

(boala veno-ocluziva), criptogenetice (fara o cauza decelabila).

DIAGNOSTIC:

a.    Diagnosticul pozitiv ,adica diagnosticul de ciroza hepatica, trebuie sa dovedeasca existenta procesului anatomic caracteristic: fiboza extinsa, formarea de noduli,bulversarea ahitectonicii normale a ficatului sau consecintele procesului anatomic:HP si/ sau IH.

Clinic datele sunt necaracteristice.simptomele pot releva hipertensiunea portala (disconfort abdominal,balonare,cresterea in volum a abdomeniului,edeme vesperale) sau IH (astenie, gingivoragii,epistxis). Obiectiv: rubeoza palmara, aspectul palpatoric al ficatului (margine ascutita,fermitate), splenomegalie,circulatie colaterala,ascita.

Procesul anatomic caracteristic de ciroza poate fi dovedit prin:

-puntie hepatica: contraindicata in ascitele voluminoase,tulburari de coagulare (trombocite sub 60.000),rezultate fals negative in cirozele macronodulare:

-ecografie,CT,RMN, aspectul neregulat al suprafetei hepatice, inomogenitatea parenchimului.

HP:clinic: circulatia colaterala,ascita, ecografic: ascita,comportamentul venei porte, splenomegalia,endoscopic: varicele esofagiene.

IH: laborator: scaderea factorilor de coagulare (timp protrombina,INR) amoniemia, semnele de Encefalopatie portala( conexiunea numerica, electrofizilogie, potential de evocare)

b.    Diagnosticul diferential: cu alte forme de fibroza hepatica:"ciroza cardiaca" sau formare de noduli: hiperplazia nodulara focala, cu alte cauze de HP sau IH (cancerul hepatic)

c.     Diagnosticul etiologic: markerii virali, consumul de alcool cu markerii consumului de alcool (gama GT,macrocitoza), markerii de autoimunitate(SMA, ANA, LKM1 etc).

d.    Diagnosticul de activitate: prezenta concomitenta a procesului inflamator, a "hepatitei": transaminaze, ,gama globuline, VSH, bilirubina.

e.     Diagnosticul stadial. Cirozele cunosc mai multe stadii evolutive, clasificate diferit dupa obiectivele urmarite. Clinic sunt descrise formele compensate( supravietuire 10-12 ani) si decompensate (supravietuire 2-3 ani). Recent, consensul Baveno IV imparte cirozele in 4 stadii:

Stadiul I: fara varice, fara ascita,stadiul II: cu varice,fara ascita, stadiul III: cu ascita cu sau fara varice, Stadiul IV: cu hemoragie variceala cu sau fara ascita.

Stadiile I si II corespund cirozelor compensate, iar stadiile III si IV celor decompensate.In aceasta viziune elementul care face diferenta intre compensat si decompensat este ascita.

In cirozele decompensate apar deci ascita, encefalopatia hepatica,hemoragia variceala si sindromul hepatorenal. Succesiunea obisnuita este ascita-peritonita bacteriana spontana( infectarea lichidului ascitic- dovedita prin celularitatea lichidului ascitic-neutrofile peste 250/mmc,eventual cultura-) -sindrom hepatorenal(oligurie,retentie azotata,cretinina crescuta).

Clasificarea Child-Pugh( tabel) isi pastreaza valoarea, iar cea MELD(sistem computerizat ce utilizeaza creatinina,INR si bilirubina) se utilizeaza cu precadere pentru stabilirea prioritatii pe lista de transplant.

Clasificarea Child-Pugh a cirozelor hepatice

Clasele A = 5-6 puncte, B = 7-9 puncte, C = 10-15 puncte

MANAGEMENTUL PACIENTILOR CU CIROZA HEPATICA CUPRINDE

A)    Masuri generale si nutritionale

B)    Tratamentul anti-fibrotic

C)     Tratamentul specific in raport cu etiologia

D)    Profilaxia si tratamentul adecvat al complicatiilor specifice: hemoragia variceala, encefalopatia hepatica, ascita si peritonita bacteriana spontana, hiponatremia si sindromul hepato-renal

E)     Screeningul pentru carcinomul hepatocelular

F)     Transplantul hepatic pentru pacientii in stadii terminale

A)    Masuri generale si nutritionale

Interventiile nutritionale in ciroza hepatica au ca scop mentinerea/ameliorarea starii de nutritie (malnutritia protein-calorica este prezenta la majoritatea pacientilor cu ciroza hepatica), ameliorarea statusului imunologic si functiilor hepatice, stimularea regenerarii hepatice, reducerea riscului de infectii, ameliorarea balantei azotate si reducerea morbiditatii perioperatorii, inclusiv post-transplant hepatic.

In ciroza hepatica, masurile nutritionale cuprind 1) asigurarea necesarului protein-caloric, 2) asigurarea necesarului/corectiilor deficitelor vitaminice, 3) scaderea ponderala in cazul pacientilor obezi (BMI≥30 kg/m²), 4) restrictia consumului de alcool si 5) interventii nutritionale specifice in cazul pacientilor cu encefalopatie hepatica, ascita, hepatita alcoolica.

Dieta recomandata pacientilor cu ciroza hepatica trebuie sa contina un aport adecvat de calorii, proteine, vitamine si minerale pentru a asigura o balanta azotata pozitiva si corectia deficitelor. In 1997, Grupul de Consens al Societatii Europene pentru Nutritie Parenterala si Enterala (ESPEN) a stabilit urmatoarele recomandari pentru managementul nutritional al pacientilor cu ciroza hepatica: la pacientii cu ciroza hepatica compensata este necesar un aport de 25-30 kcal non-protidice/kg corp plus 1.0-1.2 g proteine/kg corp; la pacientii malnutriti sau cu ciroza hepatica decompensata, se recomanda 35-40 kcal non-protidice/kg corp plus 1.5 g proteine/kg corp.

O recomandare esentiala consta in schimbarea comportamentului alimentar: utilizarea energiei si economia de azot sunt optim asigurate prin 6-7 mese reduse cantitativ in timpul zilei si o gustare constituita din hidrocarbonate complexe seara tarziu/noaptea, astfel incat sa fie evitate intervalele de post alimentar mai mari de 6 ore, iar aportul proteinelor sa fie uniform distribuit in cursul zilei.          

Ruta orala trebuie preferata ori de cate ori toleranta digestiva o permite, atat pentru alimentatie, cat si pentru administrarea de suplimente nutritionale. Alimentatia enterala prin intermediul sondei naso-gastrice sau naso-jejunale poate inlocui ruta orala in cazul reducerii tolerantei digestive. Prezenta varicelor esofagiene nu reprezinta o contraindicatie pentru nutritia enterala. Nutritia parenterala este recomandata in situatii particulare, in care necesarul nutritional nu poate fi asigurat pe cale orala/enterala: hemoragia digestiva, ileus, postoperator. Principalele dezavantaje ale nutritiei parenterale constau in riscul hemoragic legat de plasarea unui cateter central la pacienti cu coagulopatie si trombocitopenie, riscul infectios, aportul excesiv de lichide la pacienti cu retentie hidrosalina.

O serie de recomandari dietetice generale cum ar fi evitarea untului, oualor, cafelei, ciocolatei, ciupercilor sau vegetalelor cu pastai (fasole, linte, mazare etc.) sunt masuri nejustificate si lipsite de eficienta.

In ciroza hepatica decompensata, o serie de interventii dietetice specifice se adauga acestor principii nutritionale. Ele se adreseaza pacientilor cu encefalopatie hepatica si retentie de fluide (ascita, edeme).

Encefalopatia hepatica subclinica este intalnita la aproximativ 70% din pacientii cu ciroza hepatica si nu necesita interventii nutritionale specifice. Majoritatea cazurilor de encefalopatie hepatica cu manifestari clinice sunt precipitate de evenimente ca hemoragia digestiva, infectii, dezechilibrul hidro-electrolitic/acido-bazic, constipatie/diaree, administrarea de sedative. Deoarece ciroza hepatica este o afectiune hipercatabolica, restrictia de rutina a proteinelor din dieta este nejustificata. Peste 95% din pacientii cu ciroza hepatica tolereaza o dieta cu continut mixt de proteine (vegetale, bazate pe caseina, animale) de 1.5g/kg/zi. O minoritate de pacienti cu ciroza hepatica, prezinta  episoade de encefalopatie hepatica precipitate exclusiv de aportul de proteine (indeosebi de origine animala), fara alti factori precipitanti asociati ("encefalopatia hepatica endogena"). Acesti pacienti sunt considerati "intoleranti la proteine". In cazul pacientilor cu intoleranta proteica severa, se recomanda restrictia tranzitorie de proteine in dieta la 0.5g/kg corp/zi. La acesti pacienti, aportul suplimentar de azot pentru atingerea unei balante pozitive trebuie asigurat prin administrare de solutii de aminoacizi. Formulele imbogatite (concentratie 36%) in aminoacizi cu catena ramificata (Hepatamine) sunt preferate formulelor standard de aminoacizi.

Toleranta la proteinele din dieta variaza si in raport cu sursa; proteinele din lapte si lactate sunt mai bine tolerate decat proteinele din carne, iar proteinele vegetale sunt mai bine tolerate decat proteinele animale. Toleranta crescuta la proteinele vegetale din dieta reflecta continutul crescut de fibre alimentare si efectul acestora asupra colonului (reducerea timpului de tranzit intestinal, scaderea pH-ului intraluminal, stimularea florei bacteriene fermentative, reducerea amoniogenezei si cresterea excretiei fecale de amoniu). Toleranta si acceptabilitatea pacientilor cu ciroza hepatica si encefalopatie portala fata de proteinele vegetale din dieta este variabila. In tarile industrializate, in care consumul de proteine vegetale este limitat, dietele care contin peste 50 g proteine vegetale sunt greu tolerate, determinand meteorism, flatulenta, diaree si satietate. In general, fiecare pacient trebuie incurajat sa consume procentul maxim de proteine vegetale pe care il tolereaza; deoarece vegetalele au un continut intrinsec si modest de sare, dieta continand 30-40 g proteine vegetale pe zi este relativ usor acceptata organoleptic. O dieta bazata caseina (lapte si lactate) este benefica si usor acceptata.

Managementul nutritional al pacientilor cu retentie de fluide (ascita sau/si edeme) cuprinde reducerea aportului de sodiu si apa. Instituirea unei diete in care aportul de sodiu este inferior pierderilor determina eliminarea excesului de fluid. In spital, restrictiile severe de 250-500 mg Na/zi (0.63-1.3 g sare/zi) pot controla ascita chiar in cazul pacientilor cu eliminare minima de sodiu in urina. In practica, la pacientii nespitalizati, o restrictie de sodiu de 2.5 g Na/zi (6.3 g sare/zi), corespunzand unei diete fara adaos de sare, este, de regula, eficienta, relativ usor acceptata organoleptic si nu limiteaza aportul protein-caloric. Restrictia mai severa a aportului de sodiu la 1g Na/zi (2.5 g sare/zi) poate fi necesara ca masura temporara la pacientii cu ascita severa dar nu se recomanda prelungirea acestui regim deoarece nu este gustos si se asociaza cu reducerea semnificativa a aportului energetic si proteic. Restrictia de fluide (sub 400-600 ml/zi) nu este necesara la majoritatea pacientilor cu ascita dar trebuie considerata ca masura temporara la pacientii cu hiponatremie dilutionala.

In afara rolului direct hepatotoxic, alcoolul are un profund efect negativ asupra metabolismului protein-caloric. Alcoolul inhiba sinteza hepatica de proteine, sinteza de proteine destinate musculaturii scheletice, sinteza de proteine cu rol in apararea imuna, creste permeabilitatea intestinala si accentueaza proteoliza musculara indusa de endotoxine/citokine, inlocuieste alte surse calorice din dieta, avand insa eficienta energetica redusa comparativ cu acestea. Din aceste considerente (contributia la progresia/decompensarea afectiunii hepatice si accentuarea malnutritiei protein-calorice) aportul de alcool este interzis tuturor pacientilor cu ciroza hepatica, indiferent de stadiu si etiologie.

In cazul pacientilor cu hepatita/ciroza alcoolica, de regula malnutriti, cele mai importante recomandari dietetice constau in abstinenta si asigurarea necesarului protein-caloric (40-50 kcal/kg/zi si 1.5-1.8 g proteine/kg/zi).

Aproximativ 40% din pacientii cu ciroza hepatica non-alcoolica prezinta deficite vitaminice ale vitaminelor liposolubile (A, E), 20% deficit de acid folic, iar 10% deficite ale complexului vitaminic B (acid nicotinic, tiamina, riboflavina, piridoxina, vitamina B12). Aceste deficite sunt mai frecvente si mai severe la pacientii cu ciroza alcoolica. Ele se datoreaza insuficientei hepatice, diminuarii rezervelor hepatice (acid folic, vitamina B12), restrictiilor dietetice si malabsorbtiei. In ciroza hepatica colestatica, deficitul vitaminelor liposolubile trebuie tratat chiar in absenta manifestarilor clinice; in formele non-colestatice, tratamentul este indicat numai in prezenta manifestarilor clinice. Formulele hidrosolubile sunt preferate. Vitamina A nu trebuie administrata in exces, peste doza de 5000 UI continuta in preparatele multivitaminice. Adeseori, nivelul seric scazut al vitaminei A se datoreaza deficitului de zinc ce determina reducerea transportului extrahepatic. Suplimentele de vitamine hidrosolubile se administreaza sub forma preparatelor multivitaminice. Manifestari clinice asociate cu ciroza hepatica, raspund relativ bine la corectarea deficitelor vitaminice: anemia macrocitara (acid folic, vitamina B12), neuropatia (piridoxina, tiamina, vitamina B12), ataxie, confuzie (tiamina).

In cazul pacientilor supraponderali si obezi se recomanda reducerea aportului caloric cu 500-1000 kcal/zi, cu reducerea aportului de grasimi (sub 30% aportul caloric zilnic), indeosebi de grasimi saturate (sub 7-8% din aportul caloric zilnic), consumul de glucide complexe din vegetale, fructe si cereale (care sa asigure ≥55% din aportul caloric zilnic), proteine din surse preponderent vegetale si lactate (15% din aportul caloric zilnic), consumul de fibre alimentare 20-30 g/zi (fructe si legume, cereale - orz, ovaz, secara), aport adecvat de vitamine si minerale, aportul de calciu 1000-1500 mg/zi pentru prevenirea osteoporozei, excluderea alcoolului.

B)    Tratamentul anti-fibrotic

Fibroza hepatica este un proces cronic caracterizat prin acumularea progresiva a matricei fibrilare extracelulare la nivel hepatic. Desi rata de progresie la ciroza hepatica este variabila in raport cu etiologia, fibroza hepatica acompaniaza toate afectiunile cronice hepatice. Dezvoltarea fibrozei are un impact major asupra functiilor hepatice, deoarece modificarea compozitiei matricei extracelulare determina schimbari biochimice si metabolice importante la nivel hepatic. In stadiul de ciroza hepatica, fibroza hepatica avansata se asociaza cu formarea de noduli de regenerare si modificari angioarhitecturale ce duc la aparitia si progresia hipertensiunii portale si complicatiilor acesteia. La nivel teoretic, contracararea procesului fibrogenetic reprezinta o alternativa terapeutica aplicabila tuturor formelor de ciroza hepatica, indiferent de etiologie. Cu toate ca nu exista agenti terapeutici specific destinati fibrozei hepatice aprobati pentru utilizare practica, mecanismele fibrozei hepatice si populatiile celulare implicate in acest proces sunt cunoscute in detaliu, oferind o gama larga de potentiali agenti terapeutici a caror investigare se afla in curs in studii clinice. 

Agentii terapeutici cu rol anti-fibrotic pot fi clasificati in:

1.     Agenti destinati tratamentului etiologic al afectiunii hepatice

2.     Agenti care interfera cu mecanismele injuriei celulare

3.     Agenti anti-inflamatori

4.     Agenti care blocheaza activarea celulei stelate

5.     Agenti care stimuleaza apoptoza miofibroblastilor activati

6.     Antioxidanti

1.     Agenti destinati tratamentului etiologic al afectiunii hepatice

Eliminarea factorilor cauzali ai injuriei hepatice ramane cel mai eficient mod de limitare a extensiei fibrozei hepatice. Acest principiu a fost demonstrat prin tratamentul antiviral al hepatitelor cronice virale, tratamentul imunosupresor al afectiunilor autoimune hepatice, abstinenta in cazul etiologiei etanolice sau tratamentul chelator al afectiunilor hepatice genetic-metabolice (boala Wilson, hemocromatoza).

2.     Agenti care interfera cu mecanismele injuriei celulare

Toate afectiunile care determina fibroza hepatica rezulta din injuria hepatocitelor sau colangiocitelor care, la randul ei, activeaza miofibroblastii fibrogenici si determina un raspuns cicatricial reparator. Un exemplu clasic de citoprotectie este limitarea injuriei colangiocitelor si fibrozei hepatice prin administrare de acid ursodeoxicolic in ciroza biliara primitiva.

Noi molecule cu efect hepatoprotector au fost evaluate in studii experimentale: factorul de crestere al hepatocitelor (hepatocyte growth factor) - un potent factor mitogen pentru hepatocite, exercita efecte antifibrotice remarcabile in studiile experimentale; inhibitori ai caspazei - agenti anti-apoptotici hepatocitari ce reduc fibroza in modele experimentale.

3.     Agenti anti-inflamatori

Recrutarea celulelor inflamatorii la locul injuriei este un eveniment major in procesul de reparare cicatriciala tisulara, asociat cu eliberarea de mediatori solubili ai inflamatiei (PDGF, TGF-β) ce controleaza proliferarea celulei stelate si productia matricei extracelulare. In acest sens, corticosteroizii sunt utilizati de peste 4 decenii pentru tratamentul afectiunilor imun-mediate hepatice. O strategie similara ce reduce nivelul citokinelor proinflamatorii ca TNF-α prin administrare de pentoxifilina sau anticorpi monoclonali anti-TNF-α (infliximab) s-a dovedit eficienta in studii clinice in tratamentul hepatitei etanolice.

Chemokinele eliberate de celula stelata amplifica infiltratul inflamator local. De aceea, interferenta cu sistemul chemokinelor reprezinta o strategie promitatoare pentru limitarea fibrozei.

Administrarea de citokine anti-inflamatorii ca IL-10, precum si inhibitorii lipo- si ciclooxigenazei, reprezinta strategii alternative de control al inflamatiei si fibrozei hepatice.

4.     Agenti care blocheaza activarea celulei stelate

In principiu, acesti agenti blocheaza tranzitia celulei stelate (miofibroblast) in stadiul activat, responsabil de fibrogeneza hepatica. Desi, principial, limitarea activarii celulei stelate reprezinta o strategie anti-fibrotica optima, efectul ei este limitat de stadiul avansat al procesului de fibrogeneza si activare miofiroblastica intalnit in practica. Interferonul-γ inhiba activarea celulei stelate, reduce proliferarea si sinteza de colagen in studii experimentale. Studii experimentale si clinice (HALT-C, EPIC, COPILOT) ce au evaluat efectul interferonului-α asupra fibrozei hepatice asociate cu infectia virala C nu s-au asociat semnificativ cu prevenirea progresiei fibrozei, prevenirea complicatiilor sau cresterea supravietuirii. "Glitazonele" sunt liganzi selectivi ai factorului nuclear de transcriptie pentru receptorul activat al peroxizomului (PPAR-γ). Expunerea miofibroblastilor la liganzii PPAR-γ inhiba fenotipul activat si limiteaza fibroza, observatie rezultata din utilizarea glitazonelor la pacientii cu steatohepatita non-alcoolica.

O serie de citokine sunt implicate in mentinerea statusului activat al celulei stelate, reprezentand potentiale "tinte" terapeutice pentru dezvoltarea unor agenti care interfera cu fenotipul activat al miofibroblastilor. Inhibitorii tirozin-kinazelor, inclusiv ai receptorului PDGF (imatinib mesilat), studiati si aprobati in practica pentru tratamentul tumorilor stromale gastrointestinale, au demonstrat un efect anti-fibrotic semnificativ in studiile experimentale. De asemenea, rapamicina, un imunosupresor utilizat in transplantul hepatic, inhiba activarea miofibroblastilor si limiteaza fibroza hepatica. Antagonistii receptorilor endotelinei (bosentan) sunt creditati, de asemenea, cu activitate antifibrotica. Blocada sistemului renina-angiotensina-aldosteron, ce mediaza proliferarea celulei stelate, infiltratul cu celule inflamatorii si producerea de colagen, are efect anti-fibrotic in studii experimentale. Canabinoizii actionand pe receptorii CB1 au efect pro-fibrogenetic; din pacate, inhibitorii receptorilor CB1 (rimonabant) cu efecte anti-fibrotice demonstrate la pacientii cu steatohepatita non-alcoolica, nu au fost aprobati pentru utilizare practica datorita efectelor adverse psihiatrice. Inhibitia leptinei circulante sau administrarea de adiponectina recombinanta - citokine produse de tesutul adipos, au potential antifibrogenetic in patologia umana.

5.     Agenti care stimuleaza apoptoza miofibroblastilor activati

Gliotoxina, un antibiotic derivat din fungi, reduce numarul miofibroblastilor activati. O alta strategie de inducere a apoptozei miofibroblastilor este reprezentata de stimularea celulelor NK.

6.     Antioxidanti

Eliberarea speciilor reactive de oxigen se asociaza cu o serie de evenimente tisulare si celulare ce duc la progresia fibrozei. Compusii antioxidanti ca tocoferolul (vitamina E), silimarina si-au demonstrat potentialul anti-fibrogenetic in modele experimentale. Desi eficienta in modelele experimentale, strategia antioxidanta, aplicata in practica umana datorita caracterului inofensiv si bine tolerat, nu s-a dovedit eficienta.

7.     Limitarea depunerii matricei extracelulare

Moleculele care interfera cu producerea de colagen sau alte componente ale matricei extracelulare, contracareaza "direct" activitatea miofibroblastilor. Colchicina este prototipul agentilor anti-fibrotici cu actiune directa; ea amelioreaza fibroza histologica si supravietuirea pacientilor cu ciroza alcoolica.

C)     Tratamentul specific in raport cu etiologia  (aceste recomandari vor fi dezvoltate in ghidurile specifice acestor afectiuni)

flebotomia pentru hemocromatoza

administrarea de d-penicilamina pentru boala Wilson

interzicerea consumului de alcool in ciroza alcoolica

tratamentul antiviral in cirozele secundare infectiilor virale B si C

D)    Profilaxia si tratamentul adecvat al complicatiilor specifice: hemoragia variceala, encefalopatia hepatica, ascita si peritonita bacteriana spontana, sindromul hepato-renal

Anticiparea, prevenirea si managementul adecvat al complicatiilor reprezinta cea mai importanta interventie terapeutica la pacientii cu ciroza hepatica.

1. Profilaxia primara a hemoragiei variceale

Consensurile actuale (Baveno IV si AASLD) recomanda screeningul varicelor esofagiene in cazul tuturor pacientilor cu ciroza hepatica, la momentul initial al diagnosticului. Varicele esofagiene sunt prezente la 30-40% din pacientii cu ciroza hepatica compensata si 60% din pacientii cu ciroza hepatica decompensata in momentul diagnosticului. Scopul screeningului varicelor esofagiene este definirea pacientilor in cazul carora se recomanda tratamentul profilactic pentru prevenirea primului episod de hemoragie variceala.

La pacientii fara varice esofagiene la endoscopia initiala, riscul aparitiei acestora este de 5% anual, iar endoscopia de control este indicata la 2-3 ani de la examinarea precedenta. La pacientii cu varice esofagiene mici, riscul de progresie al acestora este de 10-15% pe an, iar repetarea endoscopiei este indicata la 1-2 ani interval. In cazul pacientilor cu varice esofagiene mari, endoscopia este indicata numai in cazul hemoragiei variceale.

Marimea varicelor, evaluata endoscopic, reprezinta cel mai important factor de risc asociat cu hemoragia variceala. Pacientii cu risc crescut de hemoragie variceala sunt: 1) pacientii cu varice esofagiene mari, 2) pacientii cu varice esofagiene mici si semne rosii variceale si 3) pacientii cu varice esofagiene mici si insuficienta hepatica severa (clasa Child C). Aceste categorii de pacienti necesita tratament pentru profilaxia primara a hemoragiei variceale. Prevenirea hemoragiei variceale se realizeaza prin tratament farmacologic, endoscopic sau combinatia acestora.

Tratamentul farmacologic se realizeaza cu beta-blocante neselective (BBNS) (propranolol, nadolol). BBNS reduc riscul de sangerare de la 24% la 15% dupa 2 ani. BBNS actioneaza prin 2 mecanisme: 1) reduc debitul cardiac prin blocada receptorilor β1 si 2) determina vasoconstrictie splahnica si reduc fluxul in colateralele porte prin blocada receptorilor β2. Raspunsul la tratament se apreciaza prin modificarea gradientului de presiune hepatica (HVPG): scaderea acestuia 12 mm Hg sau cu ≥ 20 mm Hg fata de valoarea initiala sau, mult mai usor si rapid, prin scaderea alurii ventriculare cu >25% fata de valoarea bazala. Doza BBNS este crescuta progresiv pana la doza maxima tolerata. Tratamentul cu BBNS trebuie mentinut pe termen nedefinit; in cazul intreruperii tratamentului cu BBNS, riscul hemoragic revine rapid la nivelul initial. Controlul endoscopic al pacientilor aflati in tratament cu BBNS nu este necesar. Ascocierea propranololului cu un vasodilatator (isosorbid-5-mononitrat) pentru cresterea eficientei s-a asociat cu rezultate contradictorii si nu este recomandata de rutina in practica. Carvedilolul (BBNS asociat cu activitate intrinseca anti-α1 adenergica) s-a dovedit superior propranololului si ligaturii endoscopice profilactice in prevenirea primului episod hemoragic, dar nu este inclus inca in recomandarile terapeutice standard.

Aproximativ 30% dintre pacientii cu varice esofagiene mari au contraindicatii sau nu tolereaza tratamentul cu BBNS, iar alti 30% au un raspuns terapeutic nesatisfacator apreciat prin scaderea HVPG. Ligatura endoscopica profilactica a varicelor esofagiene reprezinta o alternativa acceptata pentru pacientii care nu tolereaza terapia farmacologica profilactica. Ligatura se realizeaza in 1-4 sesiuni succesive, pana la obliterarea completa a varicelor.

Compararea BBNS cu ligatura endoscopica profilactica a condus la rezultate contradictorii in ceea ce priveste eficienta superioara a ligaturii in profilaxia sangerarii; numarul si severitatea reactiilor adverse au fost mai mari in grupul cu ligatura. Combinatia BBNS plus ligatura endoscopica nu s-a dovedit superioara ligaturii in prevenirea primului episod de sangerare variceala.

Consensul Baveno IV (2005) recomanda utilizarea BBNS ca terapie de prima linie pentru profilaxia primara a hemoragiei variceale, ligatura endoscopica fiind rezervata pacientilor cu contraindicatii/ineficienta/intoleranta la BBNS. Ghidul AASLD 2007 recomanda, in cazul pacientilor cu varice medii/mari si risc de sangerare (semne rosii sau clasa Child C), BBNS sau ligatura endoscopica ca terapie de prima linie pentru profilaxia hemoragiei variceale.

2. Tratamentul hemoragiei acute variceale

Hemoragia variceala este o complicatie majora a hipertensiunii portale si cauza principala de deces la pacientii cu ciroza hepatica. Hemoragia variceala reprezinta 60-70% din toate hemoragiile digestive superioare la pacientul cirotic. Hemoragia variceala se opreste spontan in 40-50% din cazuri. Mortalitatea si riscul de resangerare cresc dramatic in primele 6 saptamani dupa primul episod de hemoragie variceala. In ciuda progreselor si standardizarii terapiei farmacologice si endoscopice in ultimele 2 decade, mortalitatea prin hemoragie variceala ramane de aproximativ 20% la 6 saptamani, aproximativ 40% dintre aceste decese datorandu-se hemoragiei necontrolate.

Hemoragia acuta variceala reprezinta cea mai rapida si severa forma de hemoragie digestiva superioara. Ea necesita internare, in functie de gravitate, in serviciile de terapie intensiva/gastroenterologie, in grija unei echipe complexe, formata din gastroenterolog/endoscopist, terapeut intensiv, radiolog antrenat pentru radiologie interventionala, chirurg si personal mediu cu experienta in ingrijirea acestor cazuri.

Tratamentul hemoragiei acute variceale cuprinde A) masuri generale si B) tratamentul specific.

A)    Masuri generale

Masurile generale au ca obiective 1) resuscitarea si echilibrarea hemodinamica si 2) prevenirea si tratamentul complicatiilor asociate cu hemoragia digestiva la pacientul cirotic (aspiratia, encefalopatia hepatica, decompensarea afectiunii hepatice, insuficienta renala, infectiile bacteriene).

1) Resuscitarea pacientului cu hemoragie variceala are 2 obiective majore: a) combaterea hipovolemiei prin administrare de substante cristaloide, macromoleculare si sange pentru a asigura o perfuzie sistemica adecvata si b) corectia hematologica prin transfuzii de sange si preparate de sange pentru a asigura oxigenarea tisulara adecvata si a corecta tulburarile de coagulare. Scopul acestor masuri este mentinerea hematocritului la valori de 22-25% si a hemoglobinei la 7-8 g/dl, mentinerea presiunii sistolice la valori de 100 mm Hg si a alurii ventriculare sub 110 batai/minut, mentinerea presiunii venoase centrale peste 2 cm H₂O si a debitului urinar peste 40 ml/h. Evitarea hipotensiunii prelungite este de o importanta particulara pentru prevenirea infectiilor si insuficientei renale, asociate cu riscul de resangerare si deces.

Corectia hipovolemiei trebuie instituita imediat dupa spitalizarea pacientului prin administrare de solutii cristaloide si plasma expanders. Se administreaza solutie salina, glucozata sau Ringer lactat cu un debit ajustat in raport cu statusul cardio-respirator, cu scopul stabilizarii semnelor vitale. Pot fi utilizate doua linii venoase periferice mari; cateterizarea venoasa centrala nu ofera avantaje si poate intarzia resuscitarea. Perfuzia continua pana in momentul in care sunt disponibile sangele si preparatele de sange necesare corectiei masei sanguine.

Transfuziile sanguine trebuie initiate imediat ce este evident ca sangerarea continua, pacientul se afla in stare de soc sau prezinta un hematocrit sub 20%. Transfuziile de sange integral sau masa eritrocitara trebuie continuate pana cand pacientul este hemodinamic stabil, iar hemoglobina atinge 7-8 g/dl (hematocrit 23-25%). Pentru pacientii cu hemoragie variceala activa si debit crescut, varstnici si pacientii cu afectiuni ischemice sau respiratorii, se recomanda ca transfuziile sa continue pana la un hematocrit de peste 30%, pentru a preveni ischemia. Se recomanda evitarea supra-transfuziilor deoarece cresc presiunea portala si riscul de resagerare. O unitate de masa eritrocitara creste hemoglobina cu aproximativ 1 g/dl, iar hematocritul cu 3%. Coagulopatia trebuie corectata prin administrare de plasma prospata congelata (PPC) (1 unitate PPC masoara 200-250 ml si creste activitatea fiecarui factor al coagularii cu 2-3%). Trombocitopenia este corectata prin administrare de sange integral (trombocitele existente intr-o unitate de sange cresc valoarea sanguina cu 5 000/mmc) sau, la valori sub 50 000/mmc, prin administrare de masa trombocitara. Administrarea de oxigen pe sonda nazala poate fi utila la pacientii cu semne de oxigenare inadecvata. Aspiratia naso-gastrica nu este obligatorie dar ea permite monitorizarea activitatii hemoragiei, eliminarea sangelui din tubul digestiv superior, administrarea medicamentelor la pacientii comatosi, prevenirea si tratamentul encefalopatiei hepatice prin administrare de lactuloza pe sonda.

b) Prevenirea si tratamentul complicatiilor asociate cu hemoragia variceala (pneumonia de aspiratie, infectiile bacteriene, encefalopatia hepatica, insuficienta renala) se realizeaza printr-o suita de interventii specifice.

Aspiratia sangelui/continutului gastric reprezinta o complicatie redutabila aparuta in cursul episodului hemoragic, indeosebi in asociere cu hematemeza, examinarea endoscopica in urgenta si plasarea sondei cu balon. Ea este favorizata de severitatea hemoragiei si alterarea statusului mental al pacientilor (encefalopatie hepatica, stare de soc). Aspiratia poate fi prevenita prin plasarea pacientului in decubit lateral stang, intubatie oro-traheala si aspiratie naso-gastrica. Pneumonia de aspiratie se trateaza prin administrare de antibiotice, oxigen. Infectiile bacteriene (peritonita bacteriana spontana, tromboflebita de cateter, infectiile urinare) sunt intalnite la 35-66% dintre pacientii cu hemoragie variceala. Profilaxia cu antibiotice cu spectru larg, care sa cuprinda bacilii Gram negativi si cocii Gram pozitivi (vezi peritonita bacteriana spontana), reduce riscul resangerarii si mortalitatea la pacientii cu hemoragie variceala. Chinolonele sunt preferate datorita eficientei, costului redus si usurintei in administrare. La pacientii din clasa cu risc crescut (soc hipovolemic, ascita refractara, icter, malnutritie), administrarea de cefriaxona i.v. s-a dovedit superioara chinolonelor. Administrarea profilactica de antibiotice reprezinta o parte integranta a tratamentului hemoragiei digestive superioare in ciroza hepatica. Hemoragia variceala poate precipita encefalopatia hepatica. Profilaxia prin administrare de lactuloza oral sau pe sonda naso-gastrica este controversata, iar tratamentul este prezentat in capitolul Encefalopatia hepatica. Insuficienta renala poate fi precipitata de hemoragia variceala printr-o combinatie de factori: necroza acuta tubulara si sindromul hepato-renal, depletia de volum, sepsisul si o serie de medicamente (indeosebi aminoglicozide si antiinflamatoriile non-steroidiene). Tratamentul consta in corectie volemica prin administrare de solutii macromoleculare, administrarea de agenti vasoconstrictori (terlipresina), evitarea medicamentelor nefrotoxice. Monitorizarea diurezei, ionogramei si creatininei este utilizata ca indicator al perfuziei renale (vezi sindromul hepato-renal). Ascita voluminoasa, in tensiune, beneficiaza de paracenteza evacuatorie acompaniata de administrarea de albumina 8-10 g pentru fiecare litru de ascita evacuat. Aceasta manevra reduce hipertensiunea portala si presiunea in colateralele porto-sistemice, inclusiv in varicele esofagiene.

B)    Tratamentul specific (hemostaza)

Tratamentul specific al hemoragiei variceale are ca scop asigurarea hemostazei si este bazat pe combinatia dintre tratamentul cu agenti farmacologici vasoactivi si tratamentul endoscopic. Tamponada cu balon, suntul porto-sistemic intrahepatic transjugular si interventia chirurgicala au indicatii si aplicabilitate limitata.

1. Tratamentul farmacologic

Agentii farmacologici eficienti pentru tratamentul hemoragiei variceale sunt a) vasopresina si analogul ei terlipresina si b) somatostatina si analogii ei octreotide si vapreotide. Alegerea depinde de disponibilitate, resursele si experienta locala. Terlipresina reprezinta prima alegere datorita eficientei in controlul hemoragiei, reactiilor adverse reduse si faptului ca este singura terapie asociata cu cresterea supravietuirii in studiile clinice randomizate si metaanalize. Somatostatina, octreotidul sau vapreotidul reprezinta cea de a doua alegere. Atunci cand acesti agenti nu sunt disponibili, se recomanda administrarea de vasopresina asociata cu nitroglicerina transdermic.

Vasopresina determina o marcata vasoconstrictie splahnica, scaderea fluxului si presiunii in porta si colateralele portale si, prin urmare, scaderea presiunii in varicele esofagiene. Ea determina insa si o marcata vasoconstrictie sistemica responsabila de reactii adverse severe (aritmii, infarct miocardic, accidente cerebro-vasculare, ischemie mezenterica, insuficienta respiratorie si hiponatremie prin efectul antidiuretic) ce impun intreruperea terapiei in aproximativ 25% din cazuri. Combinatia vasopresinei plus  nitroglicerina reduce incidenta si severitatea reactiilor adverse si realizeaza un control superior al hemoragiei variceale. Vasopresina se administreaza i.v. in doza de 0.4 U/min. Nitroglicerina se administreaza simultan i.v sau, preferabil, sublingual sau transdermic in doza de 20 mg/zi, cu mentinerea TA sistolice peste 100 mm Hg.

Terlipresina este analogul vasopresinei cu actiune prelungita si reactii adverse reduse. Terlipresina realizeaza controlul eficient al hemoragiei si creste semnificativ supravietuirea pacientilor cu hemoragie variceala, prevenind un deces la fiecare 6 pacienti tratati. Un avantaj al utilizarii terlipresinei consta in amelirarea semnificativa a functiei renale si prevenirea sindromului hepato-renal la pacientii cu ciroza hepatica si hemoragie variceala. Terlipresina se administreaza in bolus i.v. initial 2 mg la 4-6 ore timp de 48 de ore. La 24 de ore de la obtinerea hemostazei, doza poate fi redusa la 1 mg la 4-6 ore timp 5 zile pentru prevenirea resangerarii precoce. Eficienta terlipresinei in controlul hemoragiei acute variceale este de 75-80% la 48 de ore si de 67% la 5 zile. Nu exista diferente semnificative in ceea ce priveste controlul hemoragiei variceale intre terlipresina, vasopresina sau vasopresina plus nitroglicerina, dar reactiile adverse sunt semnificativ mai reduse si mai putin severe in grupul pacientilor tratati cu terlipresina. De asemenea, nu exista diferente semnificative in ceea ce priveste eficienta intre terlipresina, somatostatina sau terapia endoscopica. Reactiile adverse sunt blande si constau in crampe abdominale, diaree, bradicardie, hipertensiune. In 2-4% din cazuri terlipresina determina reactii adverse severe (aritmii, angina, ischemie mezenterica, accidente cerebro-vasculare, ischemie periferica) ce impun intreruperea tratamentului.

Somatostatina se administreaza in perfuzie continua in doza de 250 mg/h dupa un bolus initial de 250 mg. Administrarea in bolus poate fi repetata, iar doza crescuta la 500 mg/h la pacientii cu risc crescut (sangerare activa, severa, in momentul endoscopiei digestive). Tratamentul trebuie continuat timp de 5 zile pentru prevenirea resangerarii precoce. Reactiile adverse la administrarea de somatostatina sunt usoare si constau in bradicardie, diaree, hiperglicemie, crampe abdominale. Somatostatina determina o rata similara a hemostazei si mortalitatii, dar reactii adverse mai rare si mai usoare comparativ cu vasopresina. Nu exista diferente semnificative statistic in ceea ce priveste controlul hemoragiei, rata mortalitatii si resangerarii si reactiile adverse (comune si majore) intre sandostatina si terlipresina.

Octreotidul este un analog sintetic al somatostatinei cu durata de actiune prelungita. Se administreaza in doza empirica de 25-50 mg/h dupa un bolus initial de 50 mg  administrat s.c. sau i.v. Pentru prevenirea resangerarii, tratamentul trebuie continuat timp de 5 zile. Reactiile adverse sunt asemanatoare cu cele ale somatostatinei. Dozele de octreotid utilizate empiric pentru controlul hemoragiei variceale nu determina o reducere marcata si sustinuta a presiunii in vena porta si colateralele porto-sistemice. In plus, administrarea i.v. a octreotidului se asociaza cu o diminuare progresiva a efectului hemodinamic al acestuia. De aceea, efectul hemodinamic al octreotidului asupra circulatiei portale, doza si ruta de administrare, precum si eficienta in controlul hemoragiei variceale raman controversate. In studiile clinice randomizate placebo-controlate, octreotidul s-a dovedit superior vasopresinei si echivalent terlipresinei in controlul hemoragiei variceale, cu reactii adverse mai putin frecvente si mai usoare, demonstrand astfel o eficienta clinica remarcabila.

2. Tratamentul endoscopic

Hemostaza endoscopica a hemoragiei variceale se realizeaza prin scleroterapie sau ligatura endoscopica variceala. Ambele metode endoscopice s-au dovedit eficiente pentru controlul hemoragiei variceale in 80-90% din cazuri. Desi o metaanaliza recenta arata ca ligatura endoscopica este superioara scleroterapiei si se asociaza cu o rata mai mica de reactii adverse, numeroase studii clinice randomizate placebo-controlate nu au dovedit diferente semnificative intre cele doua proceduri in ceea ce priveste controlul hemoragiei si mortalitatea post-hemoragica. Scleroterapia trebuie efectuata de catre un endoscopist cu experienta si se asociaza cu o rata de complicatii de 10-20% si o mortalitate legata de procedura de 2%. Ligatura endoscopica este mai dificil de realizat in hemoragia activa deoarece sangele si prezenta ligatorului reduc vizibilitatea si plasarea eficienta a benzilor elastice variceale. Alegerea scleroterapiei sau ligaturii endoscopice pentru terapia hemoragiei acute variceale depinde de disponibilitatile si experienta locala. In momentul actual, ligatura reprezinta metoda endoscopica recomandata pentru hemostaza variceala, scleroterapia fiind rezervata situatiilor in care ligatura nu este disponibila sau este dificil de realizat din punct de vedere tehnic.

3. Suntul porto-sistemic intrahepatic tranjugular

In cazul in care terapia endoscopica nu reuseste sa asigure hemostaza (aproximativ 10% din cazuri), hemoragia variceala poate fi controlata prin efectuarea unui sunt portosistemic transjugular (TIPS) in urgenta. In ciuda hemostazei eficiente, mortalitatea la 6 saptamani post-TIPS variaza intre 27% si 55%, ca urmare a agravarii insuficientei hepatice si complicatiilor post-hemoragice (encefalopatie, sindrom hepatorenal, infectii). TIPS poate reprezenta terapia de electie aplicata in primele 24 de ore de la internare in cazul pacientilor cu HPVG ≥ 20 mm Hg.

4. Tamponada cu balon

Tamponada cu balon realizeaza hemostaza variceala prin compresia directa a locului efractiei variceale. Controlul hemoragiei se obtine in 80-90% din cazuri, dar 50% dintre pacienti resagereaza la dezumflarea balonului. Complicatiile manevrei sunt frecvente (6-20% din cazuri) si uneori letale. Ele includ pneumonia de aspiratie, ulcere esofagiene, ruptura esofagului, obstructia cailor respiratorii superioare. Datorita frecventei si severitatii complicatiilor asociate si ratei crescute de resangerare, se recomanda ca tamponada cu balon sa fie utilizata numai in unitatile de terapie intensiva, pentru controlul temporar al hemoragiei variceale pana la aplicarea terapiei definitive.

5. Chirurgia

De la introducerea in practica a TIPS, interventiile chirugicale decompresive (de sunt) sau de devascularizatie au fost practic abandonate. Ele sunt rezervate, in mod exceptional, pacientilor din clasa Child A cu hemoragie variceala necontrolata, in situatia in care TIPS nu este disponibil, iar in centrul respectiv exista un chirurg bine antrenat pentru acest tip de interventii.

In ciuda acestor masuri, in 10-20% din cazuri hemoragia nu poate fi controlata sau pacientii resangereaza precoce. Mortalitatea in aceste cazuri variaza intre 30 si 50% in diferite studii. Numai aproximativ 20% din cauzele de deces sunt reprezentate de hemoragia activa necontrolata ce duce la exanguinare, majoritatea cazurilor de deces datorandu-se decompensarii afectiunii hepatice (insuficienta hepatica, encefalopatie), sindromului hepato-renal si infectiilor precipitate sau agravate de hemoragie, in ciuda hemostazei eficiente.

In concluzie, recomandarea actuala pentru tratamentul hemoragiei acute variceale cuprinde 1) masuri de stabilizare hemodinamica, 2) profilaxia cu antibiotice, 3) tratamentul farmacologic si 4) endoscopic. Tratamentul farmacologic vasoactiv trebuie initiat precoce, in momentul suspicionarii hemoragiei variceale, ideal in timpul transportului pacientului catre spital. Ligatura/scleroterapia endoscopica se vor efectua dupa admiterea pacientului in spital, initierea masurilor de resuscitare si stabilizarea hemodinamica a pacientilor. TIPS reprezinta terapia de salvare rezervata cazurilor de hemoragie variceala necontrolate prin tratament farmacologic si endoscopic. Tamponada cu balon este utila atunci cand tratamentul farmacologic si/sau endoscopic nu sunt disponibile sau esueaza, pentru a castiga timp in asteptarea unei terapii definitive. Interventia chirurgicala are indicatie limitata.

Tratamentul varicelor gastrice

Nu exista masuri specifice pentru prevenirea sangerarii initiale din varicele gastrice. Prin extrapolarea datelor din profilaxia primara a hemoragiei din varicele esofagiene, BBN sunt indicate la pacientii cu varice gastrice mari/cu risc de sangerare.

Tratamentul hemoragiei acute din varicele gastrice nu este standardizat datorita incidentei reduse a acestei conditii, ce face ca rezultatele variatelor terapii sa fie dificil de interpretat. Tratamentul initial cuprinde agentii farmacologici vasoactivi si tamponada cu balon Linton-Nachlas. Tratamentul endoscopic de obturare a varicelor gastrice prin injectare de agenti tisulari sclerozanti (cianoacrilat) s-a dovedit superior ligaturii endoscopice sau scleroterapiei cu etanolamina, asigurand hemostaza in 90% din cazuri. TIPS in urgenta este destinat cazurilor in care hemostaza endoscopica este ineficienta.

Deaoarece rata de resangerare din varicele gastrice dupa tratamentul endoscopic este mare, se recomanda considerarea precoce a TIPS sau interventiei chirurgicale la pacientii care resangereaza.

Tratamentul hemoragiei digestive din leziuni de gastropatie portal-hipertensiva

Profilaxia primara a hemoragiei din gastropatia portal-hipertensiva (GPoH) nu este indicata.

Hemoragia acuta din GPoH beneficiaza de tratament farmacologic cu agentii farmacologici vasoactivi indicati pentru tratamentul hemoragiei acute variceale (vasopresina cu/fara nitroglicerina, terlipresina, somatostatina, octreotid). La pacientii hemodinamic stabili se initiaza tratament cu BBN (propranolol 40 mg/zi, in doua doze); doza este ulterior crescuta progresiv pana la doza maxima tolerata.

Resangerarea este prevenita prin administrarea de BBNS in doze similare celor utilizate pentru profilaxia secundara a hemoragiei variceale.

Pacientii cu GPoH severa necesita administrarea de suplimente de fier pentru prevenirea/corectia anemiei cronice feriprive prin sangerari cronice oculte.

TIPS este rezervat pacientilor cu hemoragii severe necontrolate prin terapie farmacologica sau recidivante din leziuni de GPoH.

3. Profilaxia secundara a hemoragiei variceale

Pacientii care supravietuiesc episodului initial de hemoragie variceala au un risc de resangerare de aproximativ 60% in primul an.

Profilaxia resangerarii sau profilaxia secundara este indicata in cazul tuturor pacientilor cu un episod de hemoragie variceala in antecedente. Ea trebuie initiata precoce (la 5-7 zile) dupa episodul hemoragic initial. Tratamentul include: terapia farmacologica, terapia endoscopica, combinatia acestora, suntul porto-sistemic transjugular (TIPS) si sunturile chirurgicale. Reducerea HVPG < 12 mm Hg sau cu ≥ 20 mm Hg fata de valoarea initiala se asociaza cu reducerea semnificativa a riscului de resangerare si a mortalitatii.

Eficienta BBNS (propranolol, nadolol) in profilaxia secundara a fost demonstrata in numeroase studii controlate si randomizate. BBNS reduc semnificativ rata de resangerare (de la 63% la 42%), mortalitatea (de la 27% la 20%) si mortalitatea asociata cu hemoragia. Ca urmare, BBNS (propranolol, nadolol) reprezinta actualmente terapia farmacologica de prima linie pentru profilaxia secundara a hemoragiei variceale. Desi se asociaza cu un raspuns hemodinamic superior, asocierea BBNS cu vasodilatatoare (isosorbid-5-mononitratul) sau prazosin (α1 blocant) nu se traduce intr-un beneficiu clinic semnificativ. Lipsa raspunsului hemodinamic (scaderea HVPG < 12 mm Hg sau cu ≥ 20 mm fata de valoarea initiala), clasa Child Pugh avansata si prezenta semnelor rosii variceale reprezinta factori de risc independenti asociati cu resangerarea.

In cazul pacientilor fara raspuns hemodinamic, se recomanda mentinerea terapiei cu BBNS la care se asociaza o interventie complementara (ligatura endoscopica sau un al doilea agent farmacologic) in scopul reducerii HVPG.

Terapia endoscopica (scleroterapia si ligatura endoscopica variceala) are eficienta similara asocierii propranolol/nadolol plus isosorbid-5-mononitrat in prevenirea resangerarii si mortalitatii. Rata si severitatea reactiilor adverse este superioara in grupul tratat prin ligatura. Doua studii controlate si randomizate au demonstrat superioritatea combinatiei BBNS plus ligatura endoscopica comparativ cu ligatura in ceea ce priveste recurenta varicelor esofagiene si resangerarea.

TIPS reduce HVPG sub pragul asociat cu cresterea riscul de hemoragie variceala. Numeroase studii randomizate au evaluat rolul TIPS versus terapie endoscopica (scleroterapie sau ligatura) in profilaxia secundara. O metaanaliza a acestor studii demonstreaza ca TIPS este superior terapiei endoscopice in prevenirea resangerarii variceale. De asemenea, TIPS are eficienta superioara combinatiei propranolol/nadolol plus isosorbid-5-mononitrat. Riscul crescut al encefalopatiei hepatice, mortalitatea similara si costurile semnificative fac ca TIPS sa fie rezervat pacientilor care nu pot fi controlati prin terapie endoscopica sau/si farmacologica.

Studiile care compara TIPS cu suntul chirurgical, in particular cu suntul spleno-renal, nu au demonstrat diferente semnificative in ceea ce priveste rata resangerarii, incidenta encefalopatiei hepatice si mortalitatea. TIPS cu noile proteze "acoperite" are o cost-eficienta superioara suntului chirurgical si trebuie considerat procedura de electie pentru resangerarea variceala refractara la terapia farmacologica si endoscopica.

3. Encefalopatia hepatica

Tratamentul EH cuprinde urmatoarele masuri, de regula complementare: 1) identificarea si eliminarea factorilor precipitanti, 2) modificari dietetice, 3) reducerea producerii de amoniu si eliminarea compusilor azotati de la nivel intestinal, 4) modificarea neurotransmisiei cerebrale.

1. Identificarea si eliminarea prompta a factorilor precipitanti este esentiala pentru prognosticul pacientilor cu encefalopatie hepatica. Corectia diselectrolitemiei, tratamentul infectiilor cu antibiotice, administrarea de antagonisti specifici pacientilor tratati cu sedative, controlul hemoragiei digestive si eliminarea sangelui din tubul digestiv pot preveni/ameliora manifestarile encefalopatiei hepatice.

2. Modificari dietetice

Malnutritia protein-calorica este intalnita la 70-80% din pacientii cu ciroza hepatica. O balanta azotata pozitiva amelioreaza encefalopatia hepatica stimuland regenerarea hepatica si crescand capacitatea musculara de detoxifiere a amoniului. De aceea, restrictia proteica in encefalopatia hepatica trebuie descurajata si inlocuita cu promovarea unei diete hipercalorice si hiperproteice bazate pe proteine vegetale si derivate din caseina. Modificarea compozitiei dietei cu cresterea raportului calorii/azot creste toleranta si utilizarea proteinelor din dieta. La aceeasi compozitie in azot, proteinele din vegetale si lactate sunt mai bine tolerate decat carnea datorita compozitiei diferite in aminoacizi, raportului crescut carbohidrati/proteine si prezentei fibrelor non-absorbabile ce antreneaza eliminarea compusilor azotati in scaun. Peste 95% din pacientii cu ciroza tolereaza 0.8-1.5g proteine/kg/zi provenind din surse vegetale si lactate. In cazul pacientilor cu intoleranta proteica severa, se recomanda restrictia tranzitorie de proteine in dieta la 0.5g/kg/zi. La acesti pacienti, aportul suplimentar de azot pentru atingerea unei balante pozitive trebuie asigurat prin administrare de solutii de aminoacizi, preferabil formule imbogatite in aminoacizi cu catena ramificata (Hepatamine). Ele au efect anticatabolic (cresc sinteza si diminua degradarea proteinelor la nivel muscular), amelioreaza functia hepatica si prognosticul, fara efect semnificativ pe supravietuire.

2. Reducerea producerii de amoniu si eliminarea compusilor azotati din intestin

Masurile de clearence colonic

Deoarece toxinele implicate in etiopatogenia encefalopatiei hepatice iau nastere in intestin, clearence-ul colonic reprezinta o masura terapeutica esentiala. Encefalopatia hepatica insasi determina incetinirea timpului de tranzit intestinal, favorizand absorbtia compusilor toxici. Clearence-ul colonic reduce incarcatura bacteriana colonica, concentratia luminala si sanguina a amoniului. Variate laxative sunt utilizate in acest scop, dar dizaharidele non-absorbabile (lactuloza) sunt preferate deoarece au un efect intrinsec aditional care potenteaza eliminarea si reduce formarea compusilor azotati. Clismele evacuatorii sunt indicate in cazul pacientilor cu alterarea severa a starii de constienta; sunt preferate clismele care utilizeaza preparate ce acidifiaza mediul luminal (acid acetic, lactuloza etc.).

Dizaharidele non-absorbabile

Dizaharidele non-absorbabile (lactuloza, lactilolul) sunt considerate prima linie de tratament in encefalopatia hepatica. Lactuloza (galactozid-fructoza) nu este metabolizata la nivel intestinal deoarece intestinul uman nu contine dizaharidaza specifica. Ea ajunge intacta in colon unde bacteriile colonice o metabolizeaza cu producere de acid acetic si acid lactic. Acidifierea mediului intestinal inhiba pasajul amoniului in circulatia porta si determina un efect catarctic. Gustul excesiv de dulce, flatulenta si crampele abdominale reprezinta cele mai frecvente efecte adverse ale lactulozei. La aparitia diareei, administrarea trebuie intrerupta si reluata cu doze reduse.            

Dizaharidele non-absorbabile, lactuloza si lactilolul, nu sunt metabolizate in intestinul uman, sunt propulsate in colon si metabolizate de catre Bacteroides fragilis si alte bacterii anaerobe colonice cu producere de acid lactic si acid acetic. Acidifierea continutului colonic favorizeaza pasajul amoniului in lumenul intestinal, unde este utilizat de bacteriile colonice ca sursa de energie.

Doza de lactuloza este de 15-30 ml de 2-4 ori pe zi; doza este tatonata pentru obtinerea a 2-3 scaune moi pe zi. O ameliorare evidenta se remarca dupa 48-72 de ore. La pacientii comatosi, lactuloza se poate administra in clisma, 300 ml intr-un litru de apa. Reactiile adverse constau in flatulenta, crampe abdominale, diaree, gust dulce indezirabil. In caz de diaree, administrarea trebuie oprita temporar si reluata dupa remiterea diareei. Lactilolul are eficienta similara, este mai placut la gust si are actiune mai rapida.

Antibioticele non-resobabile

Antibiotice ca neomicina, metronidazolul, vancomicina sau rifaximina inhiba producerea de amoniu si alte neurotoxine de catre flora aeroba intestinala si justifica utilizarea pe scara larga a antibioticelor non-absorbabile in tratamentul encefalopatiei hepatice. Toxicitatea si selectia tulpinilor multirezistente reprezinta un important factor limitativ. Experienta clinica demonstreaza ca neomicina in doza de 2-4 g/zi este eficienta pentru tratamentul encefalopatiei hepatice. Tratamentul pe termen lung necesita monitorizarea functiei renale si auditive, desi numai cantitati foarte mici de neomicina (<4%) sunt absorbite de la nivelul tractului gastrointestinal. Combinatia lactuloza plus neomicina are, cel putin teoretic, eficienta superioara, neomicina inhiband flora aeroba amonioformatoare, in timp ce lactuloza acidifiaza continutul colonic si inhiba absorbtia amoniului. Rifaximina, un derivat non-absorbabil al rifamicinei, si-a dovedit eficienta ca terapie de prima linie, in asociere cu lactuloza, in tratamentul encefalopatiei hepatice. Doza de 1200 mg/zi este superioara dozelor mai mici, iar reactiile adverse sunt minime datorita minimei absorbtii digestive.

Un rol similar de scadere a producerii de amoniu si neurotoxine are administrarea de probiotice (specii de Lactobacillus) si fibre alimentare.

Fixarea amoniului circulant

Cresterea capacitatii de detoxifiere hepatica reprezinta o masura aditionala de reducere a nivelului amoniului seric. Ornitin-aspartatul constituie substratul ureogenezei si sintezei de glutamina, cele doua mecanisme hepatice de indepartare a amoniului din circulatia portala. Zincul - un cofactor al ciclului ureogenetic, este frecvent deficitar la pacientii cu ciroza hepatica, ca urmare a malnutritiei si cresterii excretiei renale; administrarea de suplimente de zinc in doza de 600 mg/zi pentru reducerea nivelului amoniului seric si tratamentul encefalopatiei hepatice s-a asociat cu rezultate controversate.

Agenti terapeutici care influenteaza neurotransmisia cerebrala

Agentii care stimuleaza neurotransmisia dopaminergica (levodopa, bromocriptina) nu s-au asociat cu rezultate satisfacatoare in practica.

Flumazenilul, un antagonist al receptorilor centrali benzodiazepinici, este usor de administrat, lipsit de reactii adverse si se asociaza cu un efect semnificativ de "trezire", demonstrat in mai multe studii clinice. Dupa administrarea in bolus, efectul se instaleaza rapid, in cateva minute. Din pacate, eficienta sa este tranzitorie si limitata la un subset de pacienti.

4. Tratamentul ascitei din ciroza hepatica

Ascita este o complicatie intalnita la aproximativ 10% din pacientii cu ciroza hepatica. Riscul de aparitie a ascitei la pacientii cu ciroza este de 5-7% pe an, ceea ce inseamna ca la 10 ani de la diagnostic, aproximativ 60% din pacientii cu ciroza vor dezvolta ascita. Aparitia ascitei marcheaza stadiul decompensat al cirozei hepatice si reduce semnificativ rata de supravietuire a acestor pacienti de la 80% la 5 ani in stadiul compensat la 50% la 5 ani in stadiul decompensat. Modificarile hemodinamice si circulatorii care acompaniaza progresia cirozei si dezvoltarea ascitei, predispun la o serie de complicatii ca hiponatremia, peritonita bacteriana spontana si sindromul hepatorenal ce reduc suplimentar supravietuirea pacientilor cu ciroza hepatica si ascita. Tratamentul ascitei are ca obiective reducerea disconfortului pacientului, prevenirea complicatiilor specifice (hiponatremia, peritonita bacteriana spontana, sindromul hepatorenal, hepatohidrotoraxul, hernia ombilicala), cresterea supravietuirii si a probabilitatii transplantului hepatic.

4. 1. Masuri generale            

Teoretic, ortostatismul si exercitiul fizic moderat stimuleaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron si activitatea sistemului nervos simpatic si agraveaza retentia de sodiu la pacientii cu ciroza hepatica si ascita. De aceea, repausul relativ la pat este util in managementul pacientilor cu ascita si raspuns suboptimal la diuretice.

Identificarea si, pe cat posibil, indepartarea factorilor precipitanti reprezinta o alta etapa esentiala in managementul pacientilor cu ciroza hepatica si ascita. Acestia pot fi: greseli alimentare, nerespectarea tratamentului diuretic, administrarea de antiinflamatorii nonsteroidiene, administrarea de solutii saline perfuzabile, infectii (peritonita bacteriana spontana), hemoragia digestiva, dezvoltarea carcinomului hepatocelular, tromboza venei porte.

4. 2. Masuri dietetice: restrictia de sodiu in dieta

Retentia renala de sodiu reprezinta mecanismul fiziopatologic fundamental ce determina formarea ascitei in ciroza hepatica. De aceea, principiul terapeutic cheie pentru eliminarea ascitei este inducerea unei balante negative a sodiului. Aceasta se realizeaza prin reducerea aportului de sodiu in dieta si cresterea concomitenta a eliminarii renale de sodiu prin administrare de diuretice.[1] Excretia renala de sodiu la pacientii cu ciroza hepatica si ascita, in absenta tratamentului diuretic, este redusa la < 20 mmol (mEq)/zi, iar excretia non-renala de sodiu este de aproximativ 10 mmol/zi. In cazul unei diete care contine 130-150 mmoli de sodiu pe zi, un asemenea pacient va retine minimum 100 mmoli de sodiu pe zi, ceea ce va determina acumularea a peste 10 litri de ascita in decurs de 2 saptamani (100 mmol/zi x 14 zile : 140 mmol/litru = 10 litri ascita). Clubul International al Ascitei (International Ascites Club) recomanda aportul a 2g de sodiu (88 mmol/zi) atat la pacientii spitalizati, cat si la domiciliu. Restrictia mai severa (500 mg, respectiv 22 mmol)/zi) face dieta indezirabila si nu este, de regula, respectata. Substituentii de sare ("sarea medicinala") trebuie evitati deoarece au un continut crescut de potasiu sau amoniu.

Deoarece urina reprezinta cea mai importanta ruta de excretie a sodiului in absenta diareei sau a hipertermiei, determinarea excretiei de sodiu/24 h reprezinta un important parametru pentru balanta sodiului si tratamentul ascitei. Pe de alta parte, aportul alimentar de sodiu reprezinta cea mai importanta sursa de sodiu in absenta administrarii iatrogene a acestuia (medicatie, solutii saline perfuzabile). De aceea, aportul de sodiu si excretia urinara a acestuia sunt relativ echivalente la pacientul cu greutate stationara. Pacientii care consuma mai putin de 88 mEq sodiu/zi si excreta peste 78 mEq sodiu/zi vor pierde ponderal progresiv. Excretia de sodiu peste 78 mEq sodiu/zi asociata cu cresterea in greutate denota nerespectarea dietei fara sodiu. Colectarea completa a urinii in 24 de ore este esentiala. Restrictia de fluide la pacientii cu ascita nu este recomandata. Scaderea ponderala si diminuarea ascitei sunt controlate prin restrictia de sodiu, apa urmand pasiv eliminarea de sodiu.

Eliminarea ascitei numai prin restrictia de sodiu in dieta, fara administrarea concomitenta de diuretice, este posibila in mai putin de 10% din cazuri, de regula in cazul pacientilor cu consum crescut de sare in dieta si excretie urinara de sodiu > 78 mmol/zi.

Tratamentul diuretic

Diureticele utilizate pentru tratamentul ascitei din ciroza hepatica sunt diuretice distale (care actioneaza la nivelul tubului contort distal) si diuretice de ansa (care actioneaza la nivelul ansei lui Henle).  Ele blocheaza reabsorbtia sodiului la diferite nivele ale nefronului, crescand excretia renala de sodiu si excretia pasiva a apei.

Spironolactona este un diuretic distal cu rol esential in eliminarea ascitei la pacientii cu ciroza hepatica. Ea economiseste potasiul si induce natriureza prin canalele de sodiu aldosteron-dependente de la nivelul tubului contort distal si tubilor colectori. Se absoarbe mai bine cu alimentele. Deoarece timpul de injumatatire la pacientul cirotic este lung (5-7 zile), se administreaza in doza unica, dupa micul dejun. Doza initiala este de 100 mg/zi si poate fi crescuta progresiv pana la 400 mg/zi. Efectul spironolactonei se instaleaza lent, in aproximativ 48 de ore, iar efectul maxim se obtine dupa aproximativ 2 saptamani. Amiloridul poate fi utilizat in locul spironolactonei, incepand cu doza de 10 mg/zi. Desi mai putin eficient si mai scump decat spironolactona la doze echivalente, este preferat datorita instalarii rapide a efectului si absentei reactiilor adverse (ginecomastia).

Furosemidul este un diuretic de ansa eficient. Se administreaza in doza initiala de 40 mg/zi, ce poate fi crescuta progresiv pana la 160 mg/zi. Natriureza indusa de fiecare dintre diureticele de mai sus creste prin administrarea lor concomitenta. De aceea, se prefera initierea terapiei diuretice in regim combinat, 100 mg spironolactona plus 40 mg furosemid zilnic. Spironolactona si furosemidul se administreaza intr-o singura doza matinala. Raportul 100:40 este optim pentru mentinerea normopotasemiei. 

Daca dozele de spironolactona de 100 mg (sau 10 mg amilorid) plus furosemid 40 mg nu duc la o diureza eficienta si scadere ponderala, dozele se cresc simultan cu pastrarea raportului intre cele doua diuretice (200 mg spironolactona plus 80 mg furosemid, 300 mg spironolactona plus 120 mg furosemid, 400 mg spironolactona plus 160 mg furosemid). Doza maxima de spironolactona eficienta este de 400 mg. Aproximativ 90% din pacientii cu ciroza hepatica raspund adecvat la restrictia de sodiu si regimul diuretic combinat (eliminarea/diminuarea substantiala a ascitei).

Tratamentul diuretic trebuie ajustat astfel incat sa se obtina o scadere ponderala optima fara aparitia complicatiilor induse de diuretice. La pacientii cu ascita si edeme nu exista o limita a scaderii ponderale sub tratamentul diuretic. In absenta edemelor, o pierdere in greutate de 0.5-1 kg/zi este recomandata deoarece numai 750-900 ml de lichid pot fi mobilizati zilnic din cavitatea peritoneala in circulatia generala. Pacientii aflati in tratament diuretic trebuie monitorizati atent pentru prevenirea diselectrolitemiei (hiper sau hipopotasemia, >6 mmol/l sau < 3mmol/l, hiponatremia <125 mmol/l), diurezei intempestive si insuficientei renale (dublarea valorilor creatininei sau valori > 2 mg/dl).

Administrarea intravenoasa a diureticelor trebuie evitata deoarece scade rata de filtrare glomerulara. Daca ascita este in tensiune sau este de dorit o rapida mobilizare a acesteia, este recomandata efectuarea paracentezei terapeutice urmata de initierea tratamentului diuretic de intretinere. In prezenta encefalopatiei, valorilor creatininei mai mari de 2 mg/dl sau a hiponatremiei sub 120 mEq/l, se recomanda intreruperea tratamentului diuretic. Valorile anormale ale potasemiei nu contraindica terapia diuretica ci impun ajustarea raportului celor doua diuretice. Pacientii cu afectiuni renale intrinseci (nefropatie diabetica etc.) necesita, de regula, doze mai mari de furosemid si doze mai mici de spironolactona. Administrarea de inhibitori prostaglandinici (antiinflamatorii nonsteroidiene) trebuie evitata la pacientii cu ciroza hepatica si ascita deoarece acestia inhiba diureza si precipita insficienta renala.

Diminuarea cantitatii de ascita sub tratament diuretic amelioreaza disconfortul pacientului, previne aparitia hidrotoraxului hepatic si a herniilor. De asemenea, diureza concentreaza lichidul de ascita si potenteaza pana la de 10 ori activitatea opsoninica a acestuia avand, cel putin teoretic, rol in profilaxia peritonitei bacteriene spontane. Pacientii stabili, responsivi la tratamentul diuretic pot fi externati cu indicatii dietetice si terapeutice adecvate. Este de dorit ca ei sa fie urmariti prompt, la 7-14 zile de la externare.

Albumina

Albumina creste presiunea coloid-osmotica a plasmei si reduce hipovolemia asociata cu vasodilatatia sistemica si splahnica, mecanismul principal ce duce la retentia de sodiu si apa in ciroza hepatica. Administrraea de albumina 25 g/saptamana in asociere cu tratamentul diuretic la pacientii cu ciroza hepatica si ascita se asociaza cu un raspuns diuretic superior, reducerea probabilitatii de reacumulare a ascitei si re-spitalizare. Aceasta strategie nu a fost inclusa in practica pentru tratamentul ascitei necomplicate deoarece nu creste rata supravietuirii si nu s-a dovedit cost-eficienta.

Vasoconstrictoarele

Teoretic, vasoconstrictoarele (midodrina, terlipresina) cresc rezistenta vasculara periferica, amelioreaza umplerea arteriala, cresc fluxul renal si rata de perfuzie glomerulara si, ca o consecinta, cresc excretia renala de sodiu. In practica, efectul natriuretic al vasoconstrictoarelor este limitat, iar tratamentul de rutina cu vasoconstrictoare la pacientii cu ascita nu este recomandat.

5. Tratamentul ascitei refractare

Ascita refractara este ascita care nu poate fi eliminata cu usurinta (scadere ponderala <1.5 kg/saptamana) cu doze maxime de diuretice (400 mg spironolactona sau 30 mg amilorid plus 160 mg furosemid pe zi) si prin restrictie de sodiu adecvata (<90 mmol/zi timp de minimum o saptamana). O serie de factori reversibili pot determina caracterul refractar al ascitei: restrictia inadecvata de sodiu, utilizarea intempestiva a diureticelor, administrarea unor medicamente nefrotoxice, peritonita bacteriana spontana, tromboza venei porte; identificarea si eliminarea acestor factori poate fi urmata de aparitia raspunsului terapeutic. Ascita refractara este intalnita la 10% din pacientii cu ciroza hepatica decompensata. Prezenta ascitei refractare se asociaza cu un prognostic rezervat (supravietuire sub 50% la 2 ani). Pacientii cu ascita refractara necesita interventii terapeutice specifice ca paracenteze evacuatorii repetate si TIPS si au indicatie de transplant hepatic. Deoarece prezenta ascitei refractare in ciroza hepatica se asociaza cu o supravietuire limitata, transplantul hepatic reprezinta unica modalitate terapeutica ce amelioreaza supravietuirea si calitatea vietii la pacientii cu ascita refractara.

Paracenteza terapeutica

Paracenteza terapeutica presupune evacuarea unei cantitati mari de ascita sau a intregii cantitati de lichid peritoneal. Ea se asociaza obligatoriu cu administrarea de albumina umana intravenos, 8 g pentru fiecare litru de ascita evacuat. Maximum 5-6 litri de ascita pot fi evacuati fara administrare de albumina, fara aparitia complicatiilor (disfunctie circulatorie, diselectrolitemie, disfunctie renala, encefalopatie hepatica).

Paracenteza terapeutica este indicata pacientilor cu ascita refractara sau ascita voluminoasa, in tensiune, ce determina un important disconfort respirator, digestiv sau cardiovascular (dispnee, satietate precoce, imposibilitatea de a se alimenta, aritmii etc.) sau hernie ombilicala/inghinoscrotala cu modificari trofice cutanate sau/si risc de efractie.

Deoarece paracentezele voluminoase nu elimina/corecteaza mecanismele implicate in aparitia ascitei, aceasta se va reacumula dupa paracenteza, dand pacientului senzatia de ineficienta. Dupa evacuarea ascitei prin paracenteza terapeutica, instituirea restrictiei de sodiu si tratamentului diuretic energic poate preveni reacumularea ascitei. Paracentezele terapeutice repetate reprezinta prima linie terapeutica in ascita refractara si sunt recomandate in cazul pacientilor la care timpul de asteptare preconizat pana la transplant este redus.

Suntul porto-sistemic intrahepatic transjugular (TIPS)

TIPS reprezinta cea de a doua linie terapeutica la pacientii cu ascita refractara. El elimina necesitatea paracentezelor repetate, permite reducerea dozelor de diuretice si se asociaza cu un raspuns terapeutic complet si o ameliorare a supravietuirii comparativ cu pacientii tratati prin paracenteze terapeutice repetate. Eficienta TIPS in tratamentul ascitei refractare este de 50-80%. Principalele dezavantaje ale TIPS sunt aparitia encefalopatiei hepatice (50-75% dintre pacienti), deteriorarea functiei hepatice si stenoza suntului.

6. Tratamentul hiponatremiei

Hiponatremia este rezultatul secretiei crescute de vasopresina ca raspuns la scaderea volumului arterial efectiv din ciroza hepatica sever decompensata. Prevalenta hiponatremiei la pacientii cu ciroza hepatica si ascita este estimata la 50%. Prezenta hiponatremiei se asociaza cu ascita refractara si cresterea riscului complicatiilor (sindromul hepatorenal, peritonita bacteriana spontana, encefalopatia hepatica). Agentii farmacologici destinati tratamentului hiponatremiei se bazeaza pe fiziopatologia hiponatremiei din ciroza hepatica, cauzata de cresterea secretiei de vasopresina. Acesti agenti reprezinta antagonisti ai receptorilor pentru vasopresina, cunoscuti generic sub numele de "vaptani". Ei actioneaza selectiv la nivelul tubilor colectori renali, blocand actiunea vasopresinei si reabsorbtia apei libere. Administrarea de satavaptan in doza de 5 pana la 25 mg/zi pe termen lung (pana la 12 luni) la pacientii cu ciroza hepatica, ascita si hiponatremie, duce la corectarea hiponatremiei, cu mentinerea tratamentului diuretic.

7. Sindromul hepatorenal

Datele clinice si de patogeneza sugereaza ca sindromul hepatorenal (SHR) tip 1 si SHR tip 2 reprezinta entitati distincte si nu expresii diferite ale aceleiasi afectiuni. De aceea, si tratamentul este individualizat in cele 2 subtipuri ale SHR.

7. 1. Tratamentul SHR tip 1

Posibilitatile terapeutice rezervate pacientilor cu SHR tip 1 cuprind 1) transplantul hepatic, 2) administrarea de vasoconstrictoare si albumina, 3) TIPS si 4) dializa hepatica.

1. Transplantul hepatic

Transplantul hepatic (TH) reprezinta tratamentul curativ al pacientilor cu ciroza hepatica in stadiu terminal, categorie ce include si pacientii cu SHR tip 1 si 2. Imediat post-transplant, rata de filtrare glomerulara creste, atingand 30-40 ml/min la 1-2 luni post-transplant, iar modificarile hemodinamice si neuro-hormonale asociate cu SHR dispar in decurs de aproximativ o luna post-transplant. Un numar seminificativ mai mare de pacienti cu SHR transplantati necesita hemodializa post-transplant comparativ cu pacientii fara SHR (35% vs. 5%). Datorita nefrotoxicitatii recunoscute, administrarea de ciclosporina si tacrolimus se recomanda a fi temporizata pana la corectarea functiei renale, de regula la 48-96 de ore post-transplant. Un grad moderat de insuficienta renala post-transplant este intalnit in cazul receptorilor cu SHR, datorita nefrotoxicitatii crescute ciclosporinei sau tacrolimusului la pacientii cu disfunctie renala pre-transplant.

Pacientii cu SHR transplantati prezinta o proportie mai mare de complicatii, o durata crescuta de spitalizare in terapie intensiva si o mortalitate semnificativ mai mare pe termen scurt decat receptorii fara SHR. Supravietuirea pe termen lung este de aproximativ 60% la 3 ani, comparativ cu 70-80% in cazul receptorilor fara SHR.

Principala problema a TH la pacientii cu SHR tip 1 este aplicabilitatea. Datorita duratei de supravietuire reduse, majoritatea candidatilor cu SHR tip 1 decedeaza inainte ca TH sa fie posibil. Introducerea Model for End-stage Liver Disease (MELD), in calculul careia intra creatinina, INR si bilirubina, a rezolvat partial aceasta problema, prioritizand pacientii cu SHR. Tratamentul cu albumina si agenti vasoconstrictori creste supravietuirea pacientilor cu SHR (si, implicit, numarul pacientilor care ajung la TH), scade morbiditatea si mortalitatea imediata post-transplant si creste supravietuirea pe termen lung.

2. Administrarea de agenti vasoconstrictori si albumina

Administrarea de agenti vasoconstrictori (vasopresina, ornipresina, terlipresina, noradrenalina) intravenos sau a combinatiei midodrina (α-agonist adrenergic) per os si octreotid intravenos/subcutanat timp de 1-3 saptamani se asociaza cu o rata de raspuns terapeutic (scaderea creatininei sub 1.5 mg/dl) de aproximativ 64% (12 studii, 176 de pacienti cu SHR, dintre care 146 cu SHR tip 1). Dupa intreruperea tratamentului, SHR recidiveaza intr-o minoritate de cazuri comparativ cu pacientii tratati nespecific (corectie volemica cu solutie salina sau albumina, dopamina, octreotid). Ca o consecinta, supravietuirea pacientilor cu SHR tip 1 este semnificativ mai mare in cazul pacientilor tratati cu vasoconstrictoare comparativ cu cea a pacientilor care au primit alt tip de tratament (41.6% si 30% la o luna, respectiv 3 luni, comparativ cu numai 3%, respectiv 0%). Aproximativ 1/3 din pacientii tratati ajung la TH.

Terlipresina reprezinta agentul vasoconstrictor cel mai utilizat in tratamentul SHR tip 1. Experienta clinica larga, eficienta si profilul de siguranta superior, fac ca terlipresina sa fie considerata prima optiune terapeutica la pacientii cu SHR tip 1. In administrare singulara, eficienta terlipresinei in tratamentul SHR este inferioara administrarii combinate de terlipresina plus albumina, sugerand faptul ca albumina este o componenta obligatorie in schema terapeutica. Studii recente sugereaza ca mecanismul de actiune al albuminei nu se rezuma la efectul de crestere a volumului plasmatic, ci se asociaza cu un efect vasoconstrictor in circulatia arteriala periferica. Tratamentul cu terlipresina este initiat cu doze de 0.5-1 mg la 4-6 ore; doza se dubleaza daca creatinina nu scade cu peste 30% din valoarea initiala in decurs de 3 zile. Nu exista recomandari legate de doza maxima de terlipresina utilizata pentru tratamentul SHR, dar, in general, pacientii care nu au raspuns la 12 mg/zi, nu vor raspunde la cresterea aditionala a dozelor. Tratamentul cu albumina se initiaza cu 1 g/kg corp/zi, urmat de 20-40 g/zi. In cazul pacientilor responsivi, tratamentul trebuie continuat pana cand creatinina serica scade sub 1.5 mg/dl.

3. Suntul porto-sistemic intrahepatic transjugular (TIPS)

Pe baza rezultatelor a 3 studii pilot ce au evaluat eficienta TIPS in SHR tip 1, TIPS   s-a dovedit eficient in normalizarea functiei renale (creatinina ≤ 1.5 mg/dl) la o proportie substantiala de pacienti (intre 75 si 90%), fiind considerat o alternativa la tratamentul farmacologic cu vasoconstrictoare si albumina. Indicatia este rezervata pacientilor fara encefalopatie hepatica, cu bilirubina < 15 mg/dl si scor Child Pugh < 12. Rata de supravietuire a pacientilor cu SHR tip 1 la 3, 6 si 12 luni post-TIPS este de 64%, 50% si 22%, respectiv.

4. Dializa cu albumina

Trei studii pilot au evaluat eficienta Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS) la pacientii cu SHR tip 1. Procedura s-a asociat cu un efect favorabil notabil asupra valorilor creatininei, hemodinamicii sistemice si encefalopatiei hepatice. Supravietuirea la 1 si 3 luni post-MARS a fost de 41% si, respectiv, 34%.

7. 2. Tratamentul SHR tip 2

1. Transplantul hepatic

TH reprezinta principala modalitate terapeutica destinata pacientilor cu SHR tip 2. Probabilitatea de supravietuire superioara SHR tip 1 face ca majoritatea pacientilor cu SHR tip 2 sa supravietuiasca pana la TH.  Principala problema a pacientilor cu SHR tip 2 este ascita refractara; de aceea, in evaluarea modalitatilor terapeutice se tine seama nu numai de supravietuire, ci si de controlul ascitei.

2. Administrarea de agenti vasoconstrictori si albumina

Trei studii pilot privind administrarea de terlipresina si albumina la pacientii cu SHR tip 2 sugereaza ca tratamentul cu agenti vasoconstrictori este mai putin eficient in acest subgrup clinic datorita ratei crescute de recidiva (rezolutie initiala in ~80% din cazuri, recidiva in ~100% din cazuri).

3. Suntul porto-sistemic intrahepatic transjugular (TIPS)

Doua studii pilot evalueaza specific rolul TIPS la pacientii cu SHR tip 2. Reducerea creatininei asociata cu controlul eficient al ascitei s-a obtinut la 8 din 9 pacienti post-procedura. Supravietuirea la 1 an a fost de 70%. TIPS reprezinta o alternativa terapeutica eficienta pentru managementul SHR tip 2 si ascitei refractare. Sunt necesare date suplimentare cu privire la frecventa complicatiilor specifice (encefalopatia hepatica, disfunctia protezei).

8. Peritonita bacteriana spontana

Peritonita bacteriana spontana (PBS) este intalnita la 10-20% din pacientii cu ciroza hepatica si ascita. Se caracterizeaza prin infectia "spontana" a lichidului de ascita, in absenta oricarei surse de infectie abdominala (mecanismul consta in "translocarea" bacteriilor intestinale si colonizarea lichidului de ascita cu concentratie redusa de proteine si activitate antimicrobiana endogena redusa). Infectia este, de regula, monobacteriana si caracterizata printr-o concentratie redusa de germeni (aproximativ 1 microorganism/ml). Agentii cauzali ai PBS sunt Escherichia coli (43%), Klebsiella pneumoniae (11%) si specii de Streptococcus (23%), dar flora bacteriana responsabila de infectia spontana a lichidului de ascita s-a modificat dramatic in ultimii ani ca urmare a utilizarii pe scara larga a antibioticelor incluzand microorganisme ca Enterococcus, Pseudomonas sau fungi.

Cei mai importanti factori de risc pentru aparitia PBS sunt: concentratia redusa a proteinelor in ascita (<1-1.5 g/dl)²; hemoragia digestiva variceala (riscul este maxim la 48 de ore de la debutul hemoragiei, iar mecanismul consta in favorizarea translocarii bacteriene); episoadele anterioare de PBS (2/3 din pacientii cu un episod de PBS dezvolta recidiva infectiei spontane in decurs de 1 an), valorile crescute (>3 mg/dl) ale bilirubinei serice; malnutritia.

Diagnosticul PBS este sugerat de prezenta manifestarilor clinice evocatoare (dureri difuze abdominale, stare febrila/subfebrila, deteriorarea statusului mental, fenomene de encefalopatie hepatica) si confirmat de paracenteza exploratorie care releva prezenta a peste 250 de neutrofile/mmc si culturi pozitive din lichidul de ascita. In practica sunt descrise 3 variante PBS: 1) peritonita bacteriana spontana, definita prin ascitoculturi pozitive si polimorfonucleare > 250/mmc; 2) ascita neutrocitica, definita prin culturi microbiene negative si polimorfonucleare > 250/mmc; 3) bacterascita monomicrobiana non-neutrocitica, definita prin culturi pozitive, de regula monobacteriene si numar normal de neutrofile in lichidul de ascita

Deoarece prognosticul PBS depinde de instituirea rapida a tratamentului, in practica se recomanda initierea terapiei empirice in prezenta ascitei neutrocitice (> 250 neutrofile/mmc), inainte ca rezultatul culturilor sa fie disponibil. Episoadele asimptomatice de bacterascita monobacteriana non-neutrocitica nu necesita tratament. In cazul in care bacterascita monobacteriana non-neutrocitica se asociaza cu manifestari clinice, tratamentul antibiotic este recomandat, indiferent de numarul de neutrofile in lichidul de ascita.

Pana la rezultatul antibiogramei, regimul terapeutic este fundamentat pe administrarea parenterala de antibiotice cu spectru larg. Cefotaxim, o cefalosporina non-nefrotoxica cu spectru larg din generatia a treia, acopera aproximativ 95% din spectrul florei responsabile de PBS si reprezinta antibioticul recomandat pentru tratamentul empiric al PBS. Doza recomandata este de minimum 2g la 12 ore, in medie 2g la 8 ore, iar durata tratamentului este de minimum 5 zile. Pot fi utilizate alte cefalosporine sau asocierea amoxicilina-acid clavulanic in doze standard. Deoarece toate aceste antibiotice se excreta renal, dozele necesita ajustare la pacientii cu insuficienta renala. Datorita nefrotoxicitatii, aminoglicozidele sunt contraindicate in tratamentul PBS. Spectrul antibacterian poate fi restrans ulterior in raport cu sensibilitatea indicata de antibiograma.

Sterilizarea lichidului de ascita se obtine relativ rapid. La pacientii cu raspuns terapeutic, paracenteza de control efectuata la 48 de ore de la instituirea tratamentului, releva culturi negative si o scadere a numarului de leucocite cu pana la 80% din valoarea initiala.            

Profilaxia PBS este recomandata pacientilor cu hemoragie digestiva superioara (norfloxacin 400 mg per os la 12 ore, administrat timp de 7 zile incepand din momentul endoscopiei digestive superioare efectuate in regim de urgenta), pacientilor spitalizati cu concentratie redusa (<1g/dl) a proteinelor in lichidul de ascita  (norfloxacin 400 mg per os zilnic, administrat imediat dupa spitalizare) si pacientilor cu PBS in antecedente (norfloxacin 400 mg per os zilnic). Regimurile alternative sunt reprezentate de ciprofloxacin, ofloxacin, amoxicilina-acid clavulanic in doze standard. Desi a condus la reducere dramatica a incidentei PBS, profilaxia cu norfloxacin nu a determinat reducerea mortalitatii pacientilor din grupele cu risc. Pe de alta parte, costurile profilaxiei cu chinolone sunt substantiale, iar efectele adverse nu sunt neglijabile (nefrita interstitiala, greata, varsaturi, diaree, candidoza orala, colita cu Clostridium difficile).

Supravietuirea dupa un episod PBS este limitata, fiind estimata la 30-50% la 1 an si 25-30% la 2 ani. De aceea, pacientii cu un episod PBS sunt considerati candidati potentiali pentru transplantul hepatic.

Profilaxia SHR la pacientii cu PBS se realizeaza prin administrare de albumina 1.5 g/kgc in prima zi si 1 g/kgc in ziua a treia, pana la o cantitate totala de 100-150 g/24 h in zilele 1 si 3. Grupul de pacienti care beneficiaza in mod particular de administrarea de albumina este reprezentat de pacientii cu bilirubina peste 4 mg/dl si creatinina serica peste 1 mg/dl.

G)    Screeningul pentru carcinomul hepatocelular (va fi dezvoltat in capitolul Screeningul si tratamentul cancerului hepatic)

H)    Transplantul hepatic pentru pacientii in stadii terminale (managementul cirozei hepatice in stadii terminale, cu indicatie de transplant hepatic, a fost prezentat anterior; problemele specifice privind indicatiile, contraindicatiile, evaluarea pacientilor si prioritizarea lor pentru transplantul hepatic necesita o prezentare separata)