MUTATIILE - Mutatiile genice, Mutatiile cromosomiale, Mutatiile genomice

MUTATIILE

mutatiile = modificari anormale ale informatiei genetice ce se transmit ereditar

mutatia = mecanism de variabilitate ce are loc cu frecveta mica => fenotip mutant

fenotipul mutant poate fi exprimat la unul sau mai multe nivele

o      molecular, celular, tisular, fiziologic, morfologic sau psiho-comportamental

o      afecteaza mai frecvent celulele somatice si mai putin pe cele germinale

celulele mutante formeaza o clona in populatia celulelor normale 

clasificare ~ extensia modificarilor la nivelul materialului genetic

o      mutatii genice

o      mutatii cromosomiale

o      mutatii genomice

1. Mutatiile genice

reprezinta modificari ale informatiei la nivelul genei

o      pot fi ereditare (celulele germinale) sau neereditare (celulele somatice)

o      duc la aparitia unei gene mutante = gena cu structura si functie modificata

mutatii genice extinse sau in pozitii 'strategice' ale proteinei codificate de gena =>

o      manifestare constanta in raport mediul => boli ereditare

1.1. Bazele moleculare ale mutatiilor genice:

Substitutiile = inlocuiri de nucleotide - pot avea loc prin:

o      tranzitie = inlocuirea unei baze cu acelas tip de baza

tranzitiile C-T = 35-50% din toate mutatiile punctiforme

datorita tautomeriei cetonica ↔ enolica sau aminica ↔ iminica

o      transversie - inlocuirea unei baze purinice cu o baza pirimidinica

Deletiile = pierderi de nucleotide

o      3n nucleotide = deletie simpla => pierderea n aminoacizi din polipepid

o      deletia ≠ 3n => modificarea cadrului de citire al genei =>

modificarea secventei aminoacizilor din molecula proteica =>

codon stop sinteza => produsul genei = proteina trunchiata

Insertiile = castig de nucleotide

o      3n nucleotide = insertie simpla => insertia n aminoacizi in polipeptid

o      insertia ≠ 3n => efecte similare cu cele din deletie

tip particular de insertie - transpozitia

modificarea unui locus a unei secvente de ADN =>

modificarea sau abolirea functiei genelor afectate

=> hemofilie A, hemofilie B si neurofibromatoza I

1.2.a. Mecanismele moleculare de producere a mutatiilor genice

1. Erorile spontane de replicare <= tautomeria bazelor

o      tautomerie = izomerie dinamica, atomii / legaturile chimice au pozitii diferite

formele cetonica / aminica = stabile <= energie de rezonanta scazuta

normale din punct de vedere genetic

formele enolica / iminica = instabile <= energie de rezonanta mare

forma imino a C se imperecheaza cu A (in loc de G)

forma enol a G se imperecheaza cu T (in loc de C)

o      efectele tautomeriei

substitutii punctiforme / extinse pe o catena  <= tranzitie + replicare

amplificata de radiatiile ionizante => ionizarea bazelor

decalarea cadrului de lectura <= secventele repetitive

imperechere peste cateva baze <= baze identice in sensul 5'-3' =>

catena nascenta cu o deletie ≠ 3n baze => decalare cadru de lectura

deletii cu multiplu de 3n

Figura 5-4. Complexitatea tranzitiilor tautomerice ale timinei

(dc - forma dicetonica, ce - forma cetoenolica, de - forma dienolica).

1.2.b. Mecanismele moleculare de producere a mutatiilor genice

2. Leziunile spontane ale bazelor <= depurinare, dezaminare, oxidarea bazelor

o      depurinarea <= ruperea legaturilor glicozidice intre d-riboza si baza azotata

izolata => replicare => incorporarea pe catena opusa a oricarei baze =>

mutatie punctiforma prin substitutie

adiacenta => reparare+replicare => insertie A adiacent situsului apurinic 

transversiile GC-TA si AT-TA

mutatii cu extensie mica prin substitutie sau deletii mici

o      dezaminarea => substitutie de baze => mutatii punctiforme

dezaminarea 5-metilcitozinei => timina

dezaminarea citozinei => uracil

o      leziunile oxidative ale bazelor <= intermediari metabolici

peroxidul de hidrogen (H₂O₂), radicalii hidroxil si superoxid =>

substitutii de baze (punctiforme sau cu extensie mica)

3. Interactiunea cu agenti de intercalare = mutageni chimici

o      molecule hidrofobe plate => intercalare intre baze adiacente pe aceiasi catena

dioxina, bromura de etidiu, acridinoranj, proflavina etc.

o      intercalarea => distorsiuni in dublul helix => in timpul replicarii =>

insertii / deletii cu extensie mica => decalarea cadrului de lectura

1.2.c. Mecanismele moleculare de producere a mutatiilor genice

4. Incorporarea de analogi de baze = derivati purinici / pirimidinici

o      asemanarile de structura => incorporare in cursul replicarii (catena nascenta)

5-Br-U (enolic / ionizat) = analog T => (?) pereche cu G

tranzitie 5BrU-A (TA) => 5BrU-G (CG) => tranzitia T-C

2-NH₂-purina (cetonic) = analog A => cuplare cu C / T

tranzitii 2-NH₂ -Pu(A)-T => A-T (normal) / G-C (anormal) =>

mutatii punctiforme / cu extensie mica

Figura 5-5. Structura analogilor de baze azotate

1.2.d. Mecanismele moleculare de producere a mutatiilor genice

5. Modificarea structurii ADN - indusa prin factori fizici

o      radiatiile neionizante (radiatiile ultraviolete) si ionizante (radiatiile X)

radiatiile ultraviolete => dimeri pirimidinici (T-T, T-C, C-C)

distorsiuni in dublul-helix => imperecherea incorecta a bazelor

radiatii X => ionizarea bazelor / rupturi in moleculele de ADN

6. Modificarea bazelor indusa de factori chimici = agenti mutageni chimici

o      alchilare, hidroxilare si dezaminare =>

o      substitutii de baze pe catena opusa => imperecheri gresite de baze

metilmetan-sulfonatul / etilmetan-sulfonatul => alchilarea bazelor

hidroxilamina => hidroxilarea C => imperechere cu A, rar G =>

mutatie punctiforma / cu extensie mica prin tranzitia CG-AT

oxidul nitric indeparteaza gruparile NH₂ din A, G si C

7. Modificarea secventei ADN indusa de agenti biologici = endogeni / exogeni

o      agentii endogeni = secventele repetitve de ADN si transpozoni

transpozonii = secvente mobile de AND - codifica - transpozaza =>

insertia in loci specifici => mutatii prin transpozitie intr-o gena => modificarea cadrului de lectura

secvente repetitive - 10²-10⁶ (inalt, moderat sau slab repetitive)

lungimi diferite 10¹-10² pb

mutatii prin crossing-over inegal => modificarea cadrului de lectura

o      agentii exogeni = virusi cu capacitatea de insertie lizogena in genom

direct sau indirect (cADN, pe matrita de ADN sau ARN) 

mutatii prin transpozitie => modificarea cadrului de lectura

1.3.a. Clasificarea mutatiilor genice

- A - functie de sensul informational al mutatiei

1) mutatii silentioase (sinonime, mute) - codifica acelasi aminoacid

o      nu modifica (calitativ si cantitativ) functia biologica a polipeptidului codificat

o      reprezinta circa 25% din mutatiile punctiforme

2) mutatii cu sens gresit (missens) - codifica un aminoacid diferit (anormal)

o      modifica structura produsului genei => scaderea / pierderea activitatii

reprezinta circa 70% din mutatiile punctiforme

- a) conservative => inlocuirea cu un aminoacid similar (din aceiasi clasa)

efect mic asupra functiei biologice a produsului genei

- b) nonconservative => inlocuirea unui aminoacid cu altul, din alta clasa

modifica semnificativ functia biologica a produsului genic

3) mutatii non-sens => codon stop => produsul genic scurtat - nefunctional

o      se asociaza cu fenotipuri severe

o      reprezinta circa 2-5% din mutatiile punctiforme

- B - functie de sensul selectiv al mutatiei

1) mutatii neutre - nu confera avantaje / dezavantaje selective

2) mutatii detrimentale (dezavantajoase) => dezavantaj mai mare sau mai mic

o      presiunea selectiei naturale => eliminare - reprezinta majoritatea mutatiilor

3) mutatii avantajoase => avantaj adaptativ - retinute de selectie

o      reprezinta o mica parte din ansamblul mutatiilor

- C - functie de modalitatea in care survin

1) mutatii spontane - survin intamplator, cu frecventa foarte mica

o      cauza (naturala / artificiala) - greu de asociat cu boala unui subiect

2) mutatii induse <= activitate antropica - frecventa mai mare decat cele spontane

o      reprezinta un risc profesional

1.3.b.  Clasificarea mutatiilor genice

- D - functie de extensia leziunii ADN

1) punctiforme = modificare 1 nucleotid prin substitutie, deletie sau insertie

2) extinse = modificarea unei secvente de nucleotide:

o      a) substitutia de baze cu un grup echivalent ca marime

o      b) insertia de baze

transpozitie / crossing-over => fuziuni intre gene alele sau nealele

modificarea cadrului de lectura

splicing anormal => alungirea produsului genic cu o secventa intronica

jonctiunea gresita a exonilor => produsi genici ectopici

o      c) deletia de baze prin crossing-over inegal =>

scurtarea produsului genic / modificarea cadrului de lectura

- E - functie de clonele celulare afectate

1) mutatiile somatice - mai frecvente - celulele somatice sunt o tinta mai mare

o      afecteaza numai organismul purtator

o      marimea clonei mutante este corelata cu momentul ontogenetic

2) mutatiile germinale - putin probabile - celulele somatice sunt o tinta mica

o      se transmit de la o generatie la alta

o      exprimarea lor depinde de recesivitatea sau dominanta alelelor mutante

- F - functie de nivelul fenotipic afectat         

1) mutatii morfologice => efect vizibil (normal / patologic)

2) mutatii biochimice => pierderea / alterarea functiei unor molecule =>

o      boli moleculare ereditare ~ boli metabolice

o      predispozitii pentru unele boli multifactoriale

1.3.c. Clasificarea mutatiilor genice

- G - functie de efectul fenotipic al mutatiei

1) mutatii letale => modificareaa drastica a capacitatii de adaptare =>

o      moartea indivizilor

2) mutatii supresoare - anuleaza sau diminueaza efectele mutatiei primare:

o      intragenice - modifica aceleasi baze (reversmutatie) /alte perechi de baze

o      intergenice - se produc intr-o gena supresoare =>

anularea efectului mutatiilor non-sens, missens, schimbare cadru de citire

3) mutatii conditionale - in anumite conditii specifice si restrictive de mediu

4) mutatii dinamice (instabile) - constau in repetarea de 10²-10³ ori a unor codoni

o      a) amplificarea tripletului CAG => formarea a insulelor poliglutamice

o      b) amplificarea codonului CGG de la nivelul intronilor

afecteaza metilarea ADN si structura cromatidei =>

situsurile fragile => inhibarea exprimarii genei adiacente

o      c) amplificarea tripletului CTG => fenomenul de anticipatie

repetarea de 50-1.000 ori

boala este mai grava ~ numarul de repetari

1.3.d. Clasificarea mutatiilor genice

- H - functie de efectul comparativ al mutatiei cu fenotipul normal (salbatec)

1) mutatii amorfe (alele nule) -

a)     tip de mutatie

o      deletii extinse sau cu decalarea cadrului de lectura

o      insertii extinse sau cu decalarea cadrului de lectura

o      mutatii nonsens

o      substitutii nonconservatoare

b)     efect molecular = abolirea functiei produsilor genici

c)     efect fenotipic = manifestare clinica foarte severa

d)     mod de transmitere = A-recesiv simplu sau X-recesiv simplu

2) mutatii hipomorfe

a)     tip de mutatie

o      substitutii conservatoare punctiforme sau putin extinse

o      substitutii nonconservatoare punctiforme sau putin extinse

o      deletii limitate fara decalarea cadrului de lectura

o      insertii limitate fara decalarea cadrului de lectura

b)     efect molecular = produsi genici cu activitate redusa sau in cantitate redusa

c)     efect fenotipic = manifestare clinica foarte variabila

o      in functie de nivelul functiei reziduale al produsilor genici

d)     mod de transmitere =A-recesiv gradual sau X-recesiv gradual;

A/X-dominant (haploinsuficienta)

3) mutatii hipermorfe

a) tip de mutatie - foarte specifica - putin probabila (exclus deletie/disruptie)  

b) efect molecular = produsi genici cu activitate exacerbata / cantitate crescuta

c) efect fenotipic = manifestare clinica foarte specifica cu expresivitate variabila

o      functie de interactiuni (ex. multimeri, ligand-receptor etc)

d) mod de transmitere = A-dominant pozitiv sau X-dominant pozitiv

4) mutatii antimorfe

a) tip de mutatie - foarte specifica - putin probabila (exclus deletie/disruptie)

b) efect molecular = produsi genici ce antagonizeaza produsii normali

c) efect fenotipic = manifestare clinica specifica

d) mod de transmitere = A-dominant negativ sau X-dominant negativ

5) mutatii neomorfe

a) tip de mutatie - diferite - frecvente in cancer, rare in alte boli

b) efect molecular = produsi genici cu proprietati noi ± proprietatile normale

c) efect fenotipic = manifestari clinice foarte specifice - mai frecvent cancer

d) mod de transmitere = diferit

1.4.a. Efectul mutatiilor genice la nivel molecular

mutatiile => controlul inadecvat al transcrierii / traducerii informatiei genetice

o      a) transcrierea mesajului genetic => sinteza de mARN in cantitate inadecvata =>

deficit / surplus de produs genic normal

o      b) procesarea posttranscriptionala (maturarea mARN prin spicing / matisare) =>

ansamblarea anormala a exonilor => mARN cu lungime anormala

lipsa / surplus de secvente de aminoacizi => proteina nefunctionala

o      c) traducerea mesajului genetic <= lipsa / exces de factori reglatori de:

initiere / elongare / eliberare => cantitate de produs genic inadecvata

o      d) procesarea posttranslationala <= anomalii in maturare

fosforilare, glicozilare, hidroxilare, activare a produsului genic => altereaza

v    formarea complexelor polipeptidice

v    insertia proteinelor in membrane

v    transportul transmembranar

v    interactiunea hormon-receptor etc.

v   

1.4.b. Efectul mutatiilor genice la nivel molecular

1) Mutatiile intragenice din secventele codificatoare

majoritetea mutatiilor identificate pana in present

majoritatea lor sunt produse prin susbtitutia de nucleotide

o      nesinonime afecteaza in marea majoritate unul sau doua baze

o      sinonime in loci diferiti => efect clinic

localizare - secventele repetitive intraexonice = rata mutatie crescuta

activare situs criptic de matisare cu localizare exonica

mutatie => modificarea secventei de aminoacizi (structurii primare) =>

o      dereglari in plierea moleculei (structurii secundare) =>

o      alterarea structurii tridimensionale a unei molecule polipeptidice =>

asocierea anormala a subunitatilor proteinelor multimerice

anomalii in localizarea membranara sau subcelulara

anomalii in legarea cofactorilor sau a gruparilor prostetice

abolirea functiei - mutatii amorfe (recesive simple)

deficitul de functie - mutatii hipomorfe (recesive graduale)

amplificarea functiei - mutatii hipermorfe (dominante pozitive) 

antagonizarea functiei - mutatii antimorfe (dominante negative)

dobandirea unei noi functii biologice - mutatii neomorfe (diferite)

mutatiile hipomorfe / amorfe => scaderea / abolirea functiei produsului genei

configuratie heterozigota => 1/2 din produsul genic normal

conditii obisnuite => exercitarea functiei genei

conditii de solicitare maxima => deficit de functie = haploinsuficienta

v    sinteza a 50% din produsul genic normal nu este suficienta

mutatii hipermorfe, antimorfe si neomorfe => functii anormale a produsului genic

locus / loci diferiti => aceiasi boala => heterogenitate genetica

in aceiasi gena => boli diferite => heterogenitate clinica

Mutatii ce duc la pierderea functiei genice (Strachan T. & Read A.)

Fenotipuri patologice cauzate de haploinsuficienta genica (Strachan T. & Read A.)

Mutatii ce duc la castig de functie genica (Strachan T. & Read A.)

Relatiile posibile intre pierderea functiei genice si fenotipul clinic

100                                         50 0

Nivelul rezidual al functiei genice [%]

Nivelul activitatii reziduale a hipoxantin-guanin fosforibozil transferazei (HPRT)

Mutatii diferite in aceiasi gena care induc boli diferite

1.4.c. Efectul mutatiilor genice la nivel molecular

- 2. Mutatiile intragenice din secventele necodificatoare

afecteaza secventele intronice necodificatoare inalt conservate

o      dinucleotidele GT si AG => delimiteaza capetele intronilor / alte secvente

o      pierd / castiga functia de situsuri de splicing

reprezinta 10-15% din mutatiile cu efect patogenic

mecanisme:

- a) abolirea situsurilor de splicing ale unui intron =>

o      editarea unui mARN matur cu lungime crescuta fata de cel normal =>

o      traducerea integrala a unei secvente intronice =>

sinteza unei proteine cu o secventa suplimentara de aminoacizi

decalarea cadrului de lectura => proteina trunchiata / total modificata

- b) utilizarea unui situs criptic de splicing => editarea mARN matur =>

o      insertie partiala secvente intronice => insertia unui grup de aminoacizi

o      deletia partiala a unor secvente exonice => deletia unui grup de aminoacizi

decalare cadru de lectura => alterarea profunda a mesajului genetic

- c) omiterea unor exoni prin mutatia situsurilor de splicing acceptor si donator

o      functie normala = delimitarea a doi introni de exonul dinte ei =>

o      mutatia => editarea mARN matur mai scurt => sinteza unei proteine deletate

1.4.d. Efectul mutatiilor genice la nivel molecular

- 3. Mutatiile extragenice din secventele reglatoare (promotori / secvente de consens)

reprezinta o parte semnificativa a mutatiilor patogenice =>

functionarea inadecvata a mecanismelor de control al expresiei genei normale.

o      a) exprimarea genei intr-un tesut neadecvat 

cu / fara functionarea normala in tesutul adecvat = exprimare ectopica

unde in mod normal gena ar trebui sa fie represata

o      b) exprimarea la un moment nepotrivit

cu / fara functionarea normala la timpul potrivit

cand in mod normal gena ar trebui sa fie represata

o      c) exprimarea excesiva / insuficienta in tesutul normal si la momentul potrivit

exprimare atipica

1.5. Rata si frecventa mutatiilor genice

rata = numar mutatii / locus specific / gamet (celula) / generatie intr-o populatie

o      rata mutatiilor variaza intre 10^-4-10^-6 / locus / gamet / generatie

o      stabilirea cu precizie a ratei mutatiei - greu de realizat din cauza prezentei

seriilor polialelice

mutatiilor sinonime (greu de detectat)

recesivitatii majoritatii mutatiilor (exprimate la homozigoti)

retromutatiei spre gena normala prin mecanismele de reparare a ADN

o      factori endogeni (genetici) ce cresc rata mutatiei la om

marimea genei

numarul si dimensiunea intronilor dintr-o gena

dimensiunea intronilor => erori in sinteza / maturarea mARN

prezenta secventelor de ADN inalt repetitive la nivelul intronilor

creste frecventa crossing-over-ului inegal

frecventa = numar mutatii dintr-o populatie celulara (somatica / germinala)

= numar mutatii dintr-o populatie de indivizi umani

o      un individ - purtator a 3-8 mutatii (alele mutante recesive letale / semiletale

la homozigti ? => efecte detrimentale serioase

reprezinta balastul genetic al fiecarui individ

2. Mutatiile cromosomiale

mutatii cu extensie foarte mare pot afecta structura / numarul cromosomilor

o      mutatia survine in diviziunile celulare din gametogeneza / embriogeneza

gametogeneza => toate celulele viitorului organism 

embriogeneza => o parte din celule => mozaic = clone celulare

o      factori de risc genetici pentru descendenti => sindroame plurimalformative

cauzele => acidente de diviziune: genetice sau ambientale

o      factori de risc genetici ce pot conditiona mutatiile cromosomiale

mutatiile => genele implicate in diviziunea celulara

o      factori ambientali - mai importanti sunt cei fizici

2.1.a. Aberatiile structurale ale cromosomilor

modificari ale structurii cromosomilor <=fragmentari in timpul metafazei

o      urmate sau nu de reunirea fragmentelor

gametogeneza parentala => risc genetic pentru descendenti = cel putin 50%

modificarea cantitativa = mutatie neechilibrata

factor cauzal al sindroamelor cromosomiale prezente la nastere

remaniere a structurii cromosomiale = mutatie echilibrata

risc genetic pe parcursul dezvoltarii ontogenetice

riscurile genetice ale anomaliilor structurale

o      cancere <= anumite translocatii => altereaza functia unor protooncogene

t(9:22), t(2:8; 8:14; 8:22), t(10:24), t(15:17), t(1:19)

translocatia t(9:22) - asociata cu 90% din cazurile de leucemie mieloida cronica

o      protooncogena C-ABL 9q34 => 22 = formare gena himera functionala

o      => proteina himera => tirozin-kinaza => transformare celulara

o      citogenetic = Philadelphia (Ph1) = marker = cromosom 22 mai mare

translocatia t(8q:14q) - asociata cu 90% din cazurile de limfom Burkitt

o      fuziune protooncogena MYC cu genele ce codifica imunoglobulinele =>

o      activare => secventa reglatoare a genelor Ig => proliferarea limfocitelor B

2.1.b. Aberatiile structurale ale cromosomilor

mecanismele prin care are loc modificarea structurii

- 1. Deletia (monosomia partiala) = pierdere a unui fragment cromosomial

o      terminala - la unul sau ambele capete ale cromosomului

cromosomii inelari = tip particular de deletie terminala

o      interstiala - in unul / ambele brate

o      paracentrica - in unul din brate fara interesarea centromerului

o      pericentrica - extinsa la ambele brate, cu interesarea centromerului

- 2. Translocatia = transferul unui fragment cromosomial

o      reciproca = schimbul reciproc intre doi cromosomi neomologi

o      nereciproca = fragment cromosomial transferat unidirectional

o      intracromosomiala (transpozitia) = schimbare de pozitie in acelasi cromosom

o      robertsoniana = fuziune centromerica a doi cromosomi acrocentrici

- 3. Inversia - ruperea unui cromosom, rotire fragment cu 180° si reunirea fragmentelor

o      mutatii echilibrate => schimbari in ordinea genelor de pe segmentele inversate

- pericentrica - in fragmentul cromosomial inversat este cuprins centromerul

- paracentrica - centromerul nu este implicat

- 4. Duplicatia (trisomia partiala) = dublarea unui segment cromosomial

- 5. Izocromosomii = 2 metacentrici, cu secvente identice, unul 2q celalalt 2p

o      se formeaza prin clivarea anormala, transversala a centromerului

o      mai frecvent - izocromosomii X = 20% din cazurile de sindrom Turner

- 6. Situsurile fragile = discontinuitati ale cromatidelor (1 /2) la cromosomii metafazici

o      au aceiasi localizare in cromosom si se transmit dominant

o      sindroame asociate cu situsuri fragile: sindromul X fragil

xeroderma pigmentosum, anemia Fanconi, sindromul Bloom

Sindroame cauzate, uneori, de microdeletii cromosomiale autosomale

2.2.a. Aberatiile numerice ale cromosomilor

normal celulele = euploide = set diploid cromosomial (la om 2n = 46 cromosomi)

mutatii => modificare numar cromosomi: aneuploidii si poliploidii

aneuploidie = modificarea numarului de cromosomi din una sau mai multe perechi

o      factori etiologici majori ai sindroamelor plurimalformative

o      factori de risc genetici pentru descendenti

consecinta accidentelor de diviziune celulara, putand exista diferite tipuri:

nulosomia = 2n-2 (lipsa unei perechi de cromosomi, incompatibila cu viata)

monosomia = 2n-1 (lipsa unui cromosom dintr-o pereche)

trisomia = 2n+1 (prezenta unui cromosom suplimentar la o pereche)

tetrasomia = 2n+2 (prezenta unei perechi suplimentare de cromosomi)

pentasomia = 2n+3 (trei cromosomi suplimentari la o pereche de cromosomi) etc.

mecanismele accidentelor de diviziune: nondisjunctia sau intarzaierea anafazica

o      nondisjunctia = nesepararea cromatidelor la inceputul anafazei

=> autosomii / gonozomii => repartitia inegala a cromosomilor

in gametogeneza rezulta gameti cu n-1, n+1, n+2 cromosomi

in embriogeneza => organisme cu mozaicism celular

o      intarzaierea anafazica a unei cromatide => doua celule fiice inegale genetic

2n cromosomi (normal), respectiv 2n-1 cromosomi (monosomie)

in meioza => gameti monosomici in proportie de 50%

in embriogeneza => organism cu mozaicism celular

2.2.b. Consecintele aberatiilor numerice ale cromosomilor

soarta unei clone celulare anormale postmitotice depinde de:

o      tipul accidentului (tip anomalie, numar + marime cromosomi anormali)

major => moartea celulelor = eliminarea clonei

embriogeneza => risc avort spontan precoce

intermediar => compromitere mitoze = disparitia clonei celulare

embriogeneza => risc avort spontan / copil malformat

mic => supravietuire ± afectarea capacitatii de diviziune a clonei

permit supravietuirea = malformatii grave datorate <=

v    aplaziei, hipoplaziei sau hiperplaziei

o      momentul ontogenetic in care s-a produs - 50% din cauzele de avort spontan

accident precoce => % mare celule anormale

nondisjunctie I-a diviziune a zigotului => 45/47 cromosomi

nondisjunctie a-II-a diviziune a zigotului => 45/46/47 cromosomi

intarzaiere anafazica la I-a diviziune => mozaicism 45/46 cromosomi

accident postnatal = metaplazie => risc malignizare / tip celular

soarta unei clone celulare anormale postmeiotice depinde de tipul accidentului

o      accident grav => blocarea gametogenezei = sterilitate (cuplu steril)

o      accident mediu => gameti cu mutatii => malformatii foarte grave la embrion

avortat spontan (cuplul steril)

o      accident mic => gametogeneza => risc conceptie copil plurimalformat

3. Mutatiile genomice

Poliploidii = multiplicarea unui set haploid (n=23 cromosomi) de 3-4 ori

in prima situatie apare o triploide (3n = 69 cromosomi)

in a doua o tetraploide (4n = 92 cromosomi)

o      consecinta fecundarii cu gameti diploizi (neseparare gametociti ord. II)

embrioni triploizi (3n = 69xxx; 3n = 69xxy; 3n = 69xyy) =>

avort = 15% din cauze

embrioni tetraploizi (4n = 92xxxx; 4n = 92xxxy; 4n = 92xxyy)

avort = 5% din cauze

o      poliploidia este intalnita in mozaic <= defecte care apar in mitoza

o      celule poliploide pot apare ca si clone in tumorile maligne