SINDROAMELE NEUROCUTANATE

GENERALITATI

Sindroamele neurocutanate implica anomalii genetice si de dezvoltare ale structurilor de origine ectodermala. Ele sunt de mare importanta pentru pediatru deoarece prezinta aspecte clinice ale afectarii sistemului nervos central si periferic, ochiului si pielii. Stigmatele cutanate sunt prezente adesea la varsta mica, chiar la nastere, permitand punerea diagnosticului inaintea aparitiei simptomelor neurologice

Afectarea dezvoltarii tesutului nervos , care variaza de la un sindrom la altul, are loc probabil intre saptamanile 8 - 24 de gestatie, care este o perioada de proliferare si migrare celulara foarte activa. De aceea, in sindroamele neurocutanate sunt frecvente  defectele de migrare neuronala si pot fi intalnite modificari corticale focale sau malformatii ale SNC. Hemi-megalencefalia (marirea si displazia unei emisfere cerebrale) poate apare sporadic ca o manifestare izolata sau poate face parte dintr-un sindrom neurocutanat (Sarnat 1992). Termenul de "facomatoze", folosit adesea pentru intregul grup de boli, a fost introdus de Van der Hoeve (1923) care se referea la tumorile retiniene (facoamele retiniene) observate frecvent in scleroza tuberoasa. In neurofibromatoza sunt intalnite adesea leziuni similare, dar nu si la alti membri ai grupului, de aceea pare inadecvata folosirea sa ca un termen generic.

Dintre sindroamele neurocutanate determinate genetic, unele sunt transmise autosomal dominant, dar pot apare si ca mutatii de novo si in unele dintre ele expresivitatea este foarte variabila. De aceea rudele unui copil afectat pot prezenta numai aspectele cutanate ale bolii pe care le pot transmite la jumatate dintre descendenti. Stigmatele cutanate ale acestor boli devin de obicei mai evidente cu varsta, numai in incontinentia pigmenti nevii dispar dupa copilarie. Se pot intalni si alte modalitati de transmitere: autosomal recesiv, X-linkat sau mozaicism cromozomial.

Exista controverse in legatura cu includerea anumitor boli in acest grup. Ataxia-telangiectazia si sindromul Von Hippel-Lindau sunt discutate separat de unii autori, alteori fiind clasificate printre facomatoze.

Lista sindroamelor neurocutanate este foarte lunga; dintre cele listate in tabelul de mai jos  prezentam pe larg scleroza tuberoasa, neurofibromatoza si sindromul Sturge Weber care sunt cel mai frecvent intalnite in practica pediatrica neurologica si neurochirurgicala.

Tabelul: CLASIFICAREA SINDROAMELOR NEUROCUTANATE

SCLEROZA TUBEROASA (ST)(Boala Bourneville; epiloia)

ISTORIC:

Boala a fost observata initial in 1962 de catre Recklinghausen la un  nou-nascut cu tumori cardiace multiple si un numar mare de "scleroze cerebrale". Bourneville a fost insa cel care a descris-o pentru prima data in 1880.

Angiofibroamele faciale au fost descrise ulterior independent in cateva publicatii decatre Vogt (1908). El le-a numit adenoame sebacee si le-a asociat cu scleroza tuberoasa descrisa de Bourneville. Vogt a observat si faptul ca tumorile cardiace si renale faceau parte din tabloul bolii si a descris o triada de aspecte clinice caracteristice incluzand retardul mental, convulsiile si adenoamele sebacee.

DEFINITIE. Scleroza tuberoasa este o boala transmisa autosomal dominant, cu penetranta variabila care afecteaza diverse aparate si sisteme producand o expresie clinica variabila caracterizata in principal prin: pete acromice, angiofibroame dispuse "in fluture" pe nas si pometi, diverse tipuri de convulsii, calcificari intracerebrale.

EPIDEMIOLOGIE. Frecventa bolii este dificil de apreciat datorita existentei numeroaselor forme fruste si monosimptomatice, adesea chiar nediagnosticate. Prevalenta este estimata la 1 caz la 15000 locuitori.

GENETICA. In mod clasic transmiterea bolii se face autosomal dominant , dar studii recente au demonstrat ca cele mai multe cazuri sunt mutatii de novo (86%) deoarece parintii nu prezinta elementele clinice ale bolii. Prin studii de lincaj genetic s-a evidentiat gena pentru ST (Fryer, colab, 1987):  TSCI pe cromozomul 9q32-34. Kandt si colab., 1992, au identificat un locus situat pe gena rinichiului polichistic tip I (PKDI), pe cromozomul 16p13, pe care au denumit-o TSC2 si care pare a fi o gena supresoare tumorala. Nu este posibila diferentierea clinica intre pacientii TSCI si TSC2 si multe familii nu sunt suficient de mari pentru a se folosi tehnici de genetica moleculara pentru diagnosticare.

Pentru sfatul genetic este necesara examinarea atenta a ambilor parinti (piele, FO pentru facoame, Rx craniana sau CT pentru calcificari intracerebrale), efectuarea arborelui genealogic si cercetarea antecedentelor heredocolaterale pentru depistarea eventualelor decese precoce prin cardiopatie, tumori renale. Daca cazul cercetat este cu siguranta de novo, prognosticul genetic este favorabil pentru ceilalti copii ai cuplului care nu vor face boala.

ASPECTE CLINICE. Aspectul clinic depinde de varsta pacientului, organele afectate si severitatea afectarii.

I. AFECTAREA CUTANATA

Petele acromice sunt leziuni diagnostice. Sunt cele mai precoce leziuni cutanate in ST, putand apare de la nastere sau imediat dupa, de obicei spre 5 ani. La varsta adulta sunt prezente la 60-90% dintre pacienti. Numarul lor variaza de la 3 la maximum 10, rar mai multe. Nu este unanim stabilit numarul de pete acromice care sa defineasca ST. Unii autori considera ca 3 pete, altii - 5 pete sunt suficiente pentru a defini ST. Ele sunt de fapt nevi amelanotici, cu dimensiuni variind de la cativa milimetri la cativa centimetri, dispusi in special pe trunchi si membre, dar se pot intalni rar si pe fata. Se vad cu usurinta la lumina puternica sau la lampa Wood (cu ultraviolete). Histologic, la nivelul maculelor hipopigmentate exista o reducere a melanocitelor, in care melanosomii sunt prezenti, dar continutul de melanina este foarte scazut.

Pot apare cel putin 3 tipuri de pete acromice (Fitzpatrick, 1991):

- poligonale, similare amprentei degetului mare, de 0,5-2 cm, forma cea mai frecventa;

- frunza de frasin, cu margini dantelate, forma foarte caracteristica, dar nu cea mai frecventa , de 1-12 cm;

- confetii- macule mici, multiple de 1-3 mm.

Petele cresc ca numar si dimensiuni in primii cativa ani de viata. Diagnosticul diferential se face cu vitiligo cu care este adesea confundat.

Unii pacienti prezinta polioza (mesa de par alb) sau fire albe in sprancene.

Adenoma sebaceum este cea mai bine cunoscuta, dar nu cea mai precoce manifestare cutanata in ST, consta intr-un rash papular, acneiform roz sau rosiatic dispus "in fluture" pe nas si pometii obrajilor (cunoscut sub numele de fluturele lui Pringle). Este rareori observat sub varsta de 2 ani si uneori nu apare pana tarziu, spre 4-6 ani. Leziunile cresc in numar si dimensiuni odata cu varsta, au un caracter evolutiv accentuandu-se la pubertate. Din punct de vedere anatomopatologic, leziunile sunt angiofibroame.

Alte leziuni cutanate constau in:

pete shagreen - zona de piele reliefata, rugoasa, neregulata, situata de obicei lombosacrat sau fesier; apar rar inainte de 10 ani;

pete café au lait;

fibroame;

angioame;

tumorile Koenen, care sunt fibroame sub- sau periunghiale, prezente la aproximativ 20% dintre pacienti, rare la copii, apar de obicei in timpul adolescentei, afectand cu frecventa mai mare degetele de la picioare decat cele de la mana. Sunt un semn important de diagnostic daca apar la parintele unui copil afectat, aratand transmiterea autosomal dominanta;

fibroamele sau papiloamele orale apar la aproximativ 10% din pacienti si sunt situate de obicei in partea anterioara a gingiei;

defectele de smalt dentar au fost intalnite la toti pacientii adulti cu scleroza tuberoasa, comparativ cu 7% dintre subiectii control;

II .  AFECTAREA NEUROLOGICA

1. Convulsiile - sunt cel mai frecvent simptom si, desi pot apare in orice moment dupa nastere, debuteaza cu maximum de frecventa sub varsta de 1 an ca spasme infantile (debut 4-7 luni, hipsaritmie, rezistenta la medicamente antiepleptice) sau convulsii partiale , ocazional putand si coexista.. In ciuda tratamentului corect condus ele se transforma in alte tipuri de convulsii generalizate incluzand episoade tonice, clonice, mioclonice si akinetice. Mai mult de 25% dintre pacientii cu spasme infantile dezvolta mai tarziu ST (Gomez 1997, Pampiglione si Moynihan 1976). Cu cat convulsiile apar mai precoce, cu atat retardul mental asociat este mai mare. De obicei convulsiile recurente sunt rebele la treatment si responsivitatea la orice medicament antiepileptic (MAE) nu este predictibila.

2. Tumorile cerebrale apar in aproximativ 10% din cazuri si sunt localizate de obicei in preajma gaurii Monro pe care o pot bloca datorita cresterii lor progresive. Obstructia unui foramen Monro sau a apeductului lui Sylvius printr-un nodul plasat strategic poate determina fenomene de HIC si hidrocefalie.

O complicatie neurochirurgicala rara este transformarea unui nodul benign vechi sau tumora in astrocitom sau glioblastom. Din punct de vedere anatomo-patologic, cel mai frecvent a fost intalnit astrocitom subependimar cu celule gigante.

La nou-nascuti la termen cu ST au fost intalnite tumori cerebrale congenitale. La autopsia unui copil de 28 sapt. gestatie care a decedat la 9 ore dupa nastere s-au evidentiat tuberculi corticali si noduli subependimari.

Diagnosticul de ST a fost pus antenatal la un fetus de 33 de saptamani, la care RMN a aratat noduli subependimari multipli si tuberculi corticali (Curatola si Brinchi 1993).

3. Afectiuni psihiatrice

Hunt si Dennis (1987) au revazut incidenta afectiunilor psihiatrice intr-un grup de 90 de copii cu ST. Peste jumatate prezentau comportament psihotic, 59% erau hiperkinetici si 13% sever agresivi. Aspecte autiste au fost prezente la 57% dintre copiii care avusesera spasme infantile.

Dezvoltarea psihica variaza foarte mult printre pacientii cu ST si, desi retardul mental este o caracteristica a bolii, jumatate dintre pacientii diagnosticati prin alte semne clinice au o inteligenta normala. Prognosticul functiilor mentale la copiii cu ST si epilepsie este in general considerat prost, in special la copiii care au debut precoce al epilepsiei, ca in cazul spasmelor infantile (Lagos si Gomez 1967). Unii copii se pot dezvolta normal in timpul primilor ani de viata, prezentand deteriorare progresiva mai tarziu, in prima decada de viata (Borberg, 1951). Deficienta mintala poate avea gravitate variabila de la severa cu tulburari de comportament, pana la tulburari de tip psihotic. Deficitul mental este legat de precocitatea crizeor si de gravitatea epilepsiei.

III. AFECTAREA ALTOR ORGANE SI SISTEME

Ochi . Examinarea fundului de ochi poate arata un facom retinian , o leziune reliefata, albicioasa, situata chiar langa discul optic, uneori acoperindu-l, sau mai periferic. Aceste leziuni se pot dezvolta chiar de la cateva luni de viata, sunt de obicei asimptomatice si neevolutive. La copii pot fi prezente la aprox.20% din cazurile de ST, frecventa lor crescand cu varsta.

Cord . Rabdomioamele cardiace  sunt intalnite la aproximativ jumatate dintre pacienti, sunt de obicei pediculate, pot fi solitare, multiple sau infiltrative, afectand difuz miocardul. Diagnosticul se poate pune usor prin tehnici echocardiografice (au fost descoperite chiar si la fat). Alte tehnici imagistice valoroase sunt CT si RMN. Frecventa lor diminua cu varsta. Disparitia sau regresia tumorii cardiace a fost documentata la doi copii prin echografii seriate. Cel mai important impact clinic al tumorii este in perioada perinatala si neonatala, cand pot apare hidrops fetalis, insificienta cardiaca, murmure, aritmii si sindrom Wolff Parkinson White. Cel putin 80% dintre copiii cu rabdomioame cardiace au ST (Webb&Osborne, 1995). La varsta adulta sunt de obicei asimptomatice dar pot fi depistate prin ecografie.

Rinichi . Rinichiul pare cel mai frecvent afectat organ, intre 50-80% dintre pacientii cu ST prezentand afectare renala. Boala polichistica a rinichiului este frecventa si trebuie intotdeauna sa ridice suspiciunea de ST. De asemenea pot fi intalnite adenoame, mioame, lipoame, fibroame, angioame, teratoame.

Aceste anomalii renale pot apare separat sau impreuna si sunt de obicei multiple si bilaterale. De obicei sunt asimptomatice, dar pot deveni simptomatice datorita cresterii dimensiunilor rinichiului si complicatiilor ce decurg din aceasta. Tumorile chistice renale, de exemplu,se pot asocia cu debutul precoce al hipertensiunii si in cele din urma a insuficientei renale. Mai mult, acesti pacienti prezinta un risc crescut de carcinom renal la varste tinere. Tumorile renale pot fi diagnosticate prin echografie, CT sau RMN.

Pulmon . Modificarile pulmonare se caracterizeaza prin infiltrat reticular fin si modificari multichistice. Aceste modificari apar aproape numai la sexul feminin spre varsta adulta si se pot manifesta clinic prin dispnee, hemoptizie sau pneumotorax spontan. Sunt rare, aparand la 1% sau mai putin la pacientii cu ST.

Sistem endocrin: au fost citate anomalii variate izolate.

Tiroida, ficatul, suprarenalele pot fi rareori sediul unor hamartoame.

Sistemul osos. Modificarile osoase includ scleroza difuza si distructie osoasa si pot fi intalnite in oasele late, cum ar fi coastele, in timp ce oasele mainii si piciorului pot prezenta leziuni chistice, in special la nivelul metatarsului si poate fi observata apozitie periostala.

Aparatul digestiv poate fi sediul unor hamartoame localizate la nivelul colonului, rectului.

IMAGISTICA

CT cerebral este foarte important pentru confirmarea diagnosticului de scleroza tuberoasa demonstrand unul sau mai multi noduli calcificati periventriculari (noduli subependimari). Calcificarile periventriculare nu sunt specifice pentru ST, putand fi intalnite si in toxoplasmoza, boala incluziilor citomegalice, boala Fahr. In ST sunt prezente in 85% din cazuri nainte de varsta de 2 ani. Substanta alba din jurul leziunilor cerebrale este fie calcificata, fie hipodensa, modificari intalnite la aproximativ jumatate dintr pacienti. Mineralizarea hamartoamelor poate apare de la varsta de 5 luni si se intensifica cu varsta. Uneori CT cerebral este normal.

RMN cerebral evidentiaza leziunile nodulare subependimare care nu sunt inca calcificate si alterarea citoarhitectonicii cerebrale. Leziunile calcificate mari se pot vedea pe imaginile T2 ca lipsa de semnal; calcificarile mici sunt mai bine vizualizate pe CT.

Echografia cardiaca este foarte importanta, in special in primii ani de viata, cand rabdomioamele cardiace pot fi amenintatoare de viata.

PET releva focare de hipometabolism care coincid cu tuberii corticali.

ANATOMOPATOLOGIE

Modificarile anatomopatologice in ST sunt variate datorita afectarii frecvente a diferitelor aparate si sisteme incluzand creierul, inima, rinichii, plamanul si osul. Se citeaza hamartoame ale suprarenalei, duodenului, ficatului, ovarului si glandei tiroide.

Greutatea creierului este de obicei normala; poate fi moderat redusa; ocazional este crescuta si ST este o cauza rara de megalencefalie.

Configuratia creierului este de obicei normala cu exceptia ariilor de scleroza tuberoasa care pot fi localizate oriunde la nivelul emisferelor cerebrale . Tuberculii sunt localizati de obicei in girusurile corticale, dar leziuni mici nodulare sunt mult mai frecvent gasite in regiunea sulcus terminalis si al ganglionilor bazali si protruzioneaza in ventriculi. Daca sunt localizatI in aria apeductului Sylvius sau orificiilor Monro , tuberculii pot obstructiona circulatia normala a LCR, rezultand cresterea presiunii intracraniene.

Ariile sclerotice contin un numar scazut de neuroni, dar numar crescut de neuroni mari, bizari, uneori vacuolati monstruos. Apar proliferarea astrocitelor fibrilare, citoarhitectonica corticala anormala si demielinizare. Studiul leziunilor cerebrale prin tehnici histologice speciale sugereaza doua populatii de neuroni si glie. O populatie consta din celule normal diferentiate ce apar dintr-o placa corticala normala, in timp ce al doilea grup celular este slab diferentiat, nu se organizeaza intr-o arhitectura corticala normala si formeaza o varietate de agregate celulare anormale si regiune subcorticala. Nu exista o explicatie cunoscuta pentru heterogenitatea genei ST.

Un aspect celular caracteristic al acestor leziuni este prezenta celulelor foarte mari (celule gigante) care pot avea aspect mixt astrocitic si neuronal. Originea, neclara, poate fi din celulele bipotentiale. Cea mai importanta tumora SNC este astrocitomul subependimar cu celule gigante care aminteste de nodulul subependimar.

In tuberculi sunt adesea prezente calcificari care variaz in dimensiuni de la microscopice la adevarate pietre cerebrale.

PATOGENIE. Mecanismul bolii este necunoscut. Se presupune a exista o anomalie in diferentierea celulelor embrionare cu o tendinta la proliferarea hamartoamelor si o tulburare in procesul de migrare a celulelor SNC.

ABORDARE, TRATAMENT

Convulsiile sunt tratate prin administrarea MAE adecvate; oricum, responsivitatea la aceasta medicatie nu este asigurata.

Daca leziunile cutanate sunt supuse unor traume repetate, pot fi inlaturate chirurgical sau tratate dermatologic.

Daca o leziune cerebrala se mareste si determina HIC, este necesara interventia neurochirurgicala.

Odata diagnosticul stabilit, este necesar sfatul genetic pentru ceilalti membri ai familiei.

NEUROFIBROMATOZA (NF) (BOALA VON RECKLINGHAUSEN)

DEFINITIE:

NF este o boala genetica transmisa autosomal dominant caracterizata printr-o mare variabilitate a expresiei clinice, manifestarile principale ale bolii fiind pete cutanate hiperpigmentate si tumori multiple cu punct de plecare - celulele sistemului nervos central si periferic, datorate disgeneziei ectodermului periferic.

ISTORIC:

Desi von Recklinghausen este creditat cu descrierea initiala a bolii in 1882, el citeaza pe Tilesius (1793) care a descris pentru prima data un pacient cu multiple tumori cutanate fibroase. Wishard 1822 si Smith (1849) au descris elemente clinice ale bolii inaintea publicatiei lui Recklinghausen. O descriere generala completa a NF 1 la copii a fost facuta de Holt (1978).

CLASIFICARE:

Sunt recunoscute doua tipuri distincte de NF:

- NF-1(tipul periferic), afectand 1:4000 persoane, include pacienti cu macule hiperpigmentate multiple (pete café au lait) si neurofibroame periferice;

- NF-2 (tipul central), care apare in 1:50 000 cazuri, se caracterizeaza prin neurinoame de nerv acustic si alte tumori intracraniene si / sau intraspinale;

- NF tipul S (NF segmentala), cu manifestari cutanate apartinand tipului NF-1, dar cu distributie exclusiv segmentara (poate fi afectat orice dermatom).

CRITERII DIAGNOSTICE PENTRU NEUROFIBROMATOZA

Criterii diagnostice pentru NF-1:

6 macule café au lait > 5 mm la indivizi prepubertari;

>15mm la indivizi postpubertari;

2 neurofibroame de orice tip sau un neurinom plexiform situate in regiuni diferite ale corpului;

- pistrui in zona axilara sau inghinala;

- gliom optic;

2 noduli Lisch (hamartoame iriene);

- o leziune osoasa distinctiva, de exemplu displazie sfenoidala sau subtierea cortexului oaselor lungi cu sau fara pseudoartroza;

- o ruda de gradul I (parinte, frate sau copil) cu NF-1 ce intruneste criteriile de mai sus.

Criterii diagnostice pentru NF-2:

- mase bilaterale la nivelul nervului VIII, diagnosticate cu CT sau RMN;

- o ruda de gradul I cu NF-2 fie cu masa unilaterala de nerv VIII, fie cu doua din urmatoarele: neurofibrom, meningeom, gliom, schwannom si opacitate subcapsulara posterioara lenticulara juvenila.

ASPECTE CLINICE

Neurofibromatoza apare la ambele sexe; desi studii recente sugereaza o predominanta a sexului masculin, aceasta tendinta nu a fost inca confirmata.

Manifestari specifice NF - 1:

1. Leziunile cutanate sunt fie focale, fie difuze, si de obicei preced orice anomalie neurologica. Aceste modificari cutanate includ pete café au lait, moluscum, pete hipopigmentate, arii petesiale sau difuze de hipopigmentare si angioame.

petele café au lait, o manifestare importanta a neurofibromatozei, sunt prezente de la nastere, variaza de la cativa milimetri la centrimetri si sunt localizate mai frecvent pe trunchi decat pe membre. Nu cresc semnificativ ca numar dupa primii doi ani de viata. Respecta scalpul, palmele si plantele. Pot apare arii difuze, parcelare de hiperpigmentare ce acopera neurinoamele plexiforme. Pacientii cu sase sau mai multe pete café au lait (mai mari de 1,5 cm in diametrul cel mai mare) au diagnostic prezumptiv de neurofibromatoza. Aceste criterii au fost revizuite (National Institutes of Health, 1987 - a se vedea "Criterii diagnostice pentru neurofibromatoza"). Pistruii axilari si inghinali sunt de asemenea citati ca o manifestare importanta a bolii. Petele café au lait sunt prezente la aproximativ 10% din populatia generala, de accea nu sunt in mod necesar un semn diagnostic al bolii. Hiperpigmentatia din NF si din sindromul Albright pot fi similare; oricum, examinarea microscopica releva granule gigante pigmentate in celulele malpighiene sau in melanocitele pielii normale si in petele café au lait la toti pacientii cu NF; asemenea granule se pot evidentia numai la 10% dintre pacientii cu sd. Albright [11].

tumorile cutanate sunt papule de consistenta ferma sau moale, cu dimensiuni variabile, de la cativa milimetri la cativa centimetri; ele pot fi plate, sesile sau pedunculate. Din punct de vedere anatomopatologic sunt neurofibroame (constituite din celule Schwann grupate in fascicule diseminate intr-o trama conjunctiva din fibre de colagen). Tumorile sunt in general bine delimitate. Ele pot apare la orice varsta si pot avea orice localizare, de la ganglionul situat pe radacina posterioara pana la ultimele ramificatii ale terminatiilor nervoase. Sunt localizate mai frecvent pe trunchi decat pe membre, pe abdomen si cervical. La copii, neurofibroamele apar numai in 8% din cazurile de NF. Neurofibroamele plexiforme se formeaza atunci cand sunt interesate numeroase filete nervoase. Ele pot apare in orice localizare,cel mai frecvent afectand regiunile orbitala si periorbitala. Atunci cand sunt afectate membrele poate apare hipertrofia membrului afectat. Singura manifestare precoce a unui neurofibrom plexiform poate fi o hiperpigmentare cutanata.

2. Leziuni oculare

Nodulii irieni Lisch sunt hamartoane melanocitare, sunt o alta manifestare tipica pentru neurofibromatoza si ajuta la stabilirea diagnosticului pozitiv la pacientii care au numai pete café au lait. Nodulii Lisch sunt bilaterali, sunt dependenti de varsta (apar la 10% dintre pacientii mai mici de 6 ani, la 50% dintre pacientii sub 30 de ani si la toti pacientii de peste 60 de ani)

Glaucomul congenital poate fi o manifestare a neurofibromatozei care apare de obicei apare cand neurofibroamele afecteaza pleoapele.

Glioamele optice apar cu frecventa mai mare la pacientii cu neurofibromatoza in comparatie cu populatia generala (15-20% dintre pacienti) si pot determina scaderea acuitatii vizuale, defecte de camp vizual sau semne si simptome de crestere a presiunii intracraniene. Gliomul poate fi localizat la nivelul nervilor optici, chiasmei, radiatiilor optice sau hipotalamusului. Cateodata (rar)poate determina pubertate precoce. Glioamele optice care apar la copii sunt probabil hamartoame si au crestere lenta.

3. Alte manifestari  frecvent intalnite in NF:

tumorile centrale sunt de obicei glioame ale chiasmei optice, descoperite in cele mai multe cazuri spre varsta de 5 ani.

tumorile intraspinale sunt frecvent intalnite la copiii cu NF si trebuie suspectate la pacientii cu pete hipercrome si disfunctie progresiva a maduvei spinarii. Din pacate diagnosticul este adesea tardiv, cu consecinte dezastruoase asupra functiei maduvei spinarii (compresie medulara). Neurofibroamele intramedulare pot apare la orice nivel al maduvei spinarii, in special in regiunea toracica, pot fi unice sau multiple. Tumora prolifereaza de obicei prin gaurile intervertebrale, rezultand o tumora "in clepsidra" sau "in bisac". Clinic produc semne de compresie medulara, cu scaderea fortei musculare, modificari de reflexe la nivelul leziunii si semne piramidale sau alte semne de cai lungi sub nivelul leziunii. Se citeaza ependimoame, mai rar astrocitoame ca neoplasme frecvent asociate la nivelul maduvei spinarii, uneori asociind siringomielie.

alte malignitati frecvent intalnite: in NF exista o incidenta crescuta a neoplaziilor, incluzand leucemii, tumora Wilms, neuroblastom, feocromocitom.

retardul mental apare mult mai frecvent la pacientii cu NF - 1 (in 10% din cazuri) decat in populatia generala, este de obicei usor sau mediu si neprogresiv. Cauza aparitiei sale este neclara . La unii copi se citeaza defecte de migrare neuronala cu heterotopii sau malformatii cerebrale (hemimegalencefalie). Daca exista o progresiune a deteriorarii mentale trebuie suspectata existenta unui gliom cerebral

crizele convulsive se asociaza frecvent cu NF - 1 (9% din cazuri). Se citeaza asocierea de spasme infantile cu evolutie buna a crizelor si intelectului. Mai tarziu apar crize partiale si generalizate, uneori fara legatura cu o leziune focala cerebrala.

leziunile osoase sunt asociate frecvent cu NF - 1 (47% din cazuri). Intre 1-15 ani poate apare scolioza angulara severa datorata displaziei corpilor vertebrali, cu localizare frecvent dorsala.

Manifestari specifice NF - 2:

1.     Neurinoamele de acustic sunt tumori dezvoltate pe traiectul nervului VIII, frecvente la adultii cu NF - 2, dar care apar rar la copii. Au fost descrise familii intregi avand aceasta boala la care au aparut neurinoame de acustic uni- sau bilaterale pe mai mult de 5 generatii. In cele mai multe cazuri aceste tumori au aparut dupa varsta de 30 de ani, dar au fost descrise si cazuri cu debut la 16-17 ani.

2.     Meningeoamele sunt tumori ce apar frecvent in NF - 2, de obicei sunt multiple si asociate cu neurinoame bilaterale.

3.     Alte manifestari: por fi intalnite cateva pete hipercrome; nodulii Lisch nu apar; lipsesc retardul mental, afectarea osoasa, feocromocitomul.

PATOGENIE SI ANATOMOPATOLOGIE

Se crede ca neurofibromatoza este o anomalie de dezvoltare a celulelor crestei neurale, o neurocristopatie, care afecteaza migrarea si localizarea celulelor crestei neurale. Factorii de crestere ai nervilor au rol in diferentierea celulelor crestei neurale. Se pare ca ei joaca un rol important in patogenia NF, dar acesta nu este inca cunoscut.

Aspectele anatomo-patologice tipice din NF sunt multiple tumori craniene, spinale si ale nervilor periferici. Cele mai frecvente sunt tumorile nervilor periferici, dar se pot intalni si tumori craniene, spinale, ale nervilor autonomi, precum si ale ganglionilor spinali. Neurinoamele plexiforme afecteaza de obicei regiunile orbitara si periorbitara, dar pot apare si in alte regiuni. Leziunea neurofibromatoasa consta din proliferarea si hiperplazia celulelor Schwann in nervii periferici si radacinile nervoase, inclusiv in nervii cranieni

GENETICA

NF-1, transmisa autosomal dominant, afecteaza ambele sexe, are o prevalenta estimata la 1:4000, dintre care aproximativ jumatate sunt mutatii de novo. Studiile de lincaj genetic au evidentiat gena pentru NF-1 langa centromerul cromozomului 17. S-a dovedit pozitia genei ce codifica receptorul pentru factorul de crester al nervului pe 17q12-17q22; deoarece apar fenomene de reactie incrucisata, s-a sugerat ca gena pentru NF-1 nu coincide cu gena pentru receptorul factorului de crestere. NF-2 este transmisa de o gena situata pe cromozomul 22.

TRATAMENT

Nu exista un tratament specific. Tratamentul pacientilor cu NF este simptomatic. Neurofibroamele de pe traiectul nervilor periferici sunt in general leziuni asimptomatice si nu este nevoie sa fie inlaturate decat daca se transforma malign in urma repetatelor iritatii si traumatisme. Unele neurinoame plexiforme pot fi inlaturate chirurgical pentru motive cosmetice. Tumorile intracraniene sunt tratate prin metode neurochirurgicale, iradiere, chemoterapie. Tratamentul glioamelor optice ale copilului este inca controversat, dar, deoarece aceste tumori sunt de obicei hamartoame, de natura benigna, se recomanda urmarirea tumorii, cuantificarea functiei vizuale, decat operatia imediata, iradierea sau ambele. Crizele comitiale se trateaza cu medicamente antiepileptice. Pentru scolioza se va face tratament ortopedic.

SINDROM STURGE-WEBER

(angiomatoza encefalofaciala sau encefalotrigeminala)

DEFINITIE : Sindromul Sturge-Weber (SSW) este o afectiune rara, de obicei sporadica, ce afecteaza ambele sexe si toate rasele, care asociaza angiom facial in teritoriul trigeminal si angiom leptomeningeal homolateral si care se manifesta prin convulsii si pareza in hemicorpul contralateral angiomului, iar pe radiografia craniana sau pe tomografia computerizata cerebrala se evidentiaza calcificari in forma de "sina de tren" sau de "elemente de calorifer" (tabelul: Caracteristicile sindromului Sturge Weber).

Aceasta afectiune este clasificata de unii autori in capitolul de boli cerebrovasculare, malformatii vasculare cerebrale. Consideram oportun sa tratam angiomatoza encefalotrigeminala in acest capitol, tegumentele si SNC fiind afectate concomitent.

Tabelul: Caracteristicile sindromului Sturge Weber:

1.     angiomatoza cutanata in teritoriul trigeminal;

2.     angiomatoza leptomeningeala homolaterala care se poate depista prin CT cerebral (calcificari in forma de "sina de tren" sau de "elemente de calorifer");

3.     manifestari neurologice contralaterale nevului (crize epileptice focale, hemipareza, hemianopsie).

MANIFESTARI CLINICE:

1.     Angiomatoza cutanata (angiomul facial)

Angiomul cutanat este nevul care este congenital si permite diagnosticarea afectiunii de la nastere. Afecteaza fata, cuprinzand invariabil fruntea si de obicei obrazul, aripa nasului si buza superioara, intr-o distributie corespunzand partial primei si celei de-a doua diviziuni a nervului trigemen. Este de obicei unilateral, dar destul de frecvent apare bilateral (in 1/3 din cazuri in unele statistici). Marginea mediala a nevului poate sa nu ajunga sau sa depaseasca linia mediana a fetei. Filtrumul buzei superioare este adesea crutat. Pe partea afectata pot fi prinse ochiul si buza. Nevul este de fapt un hemangiom plat si rosu (ca vinul de porto). Datorita distributiei sale poate fi usor diferentiat de alte tipuri comune de nev rosu. Ocazional pe trunchi, membre si fata exista nevi sub forma de flacara si, rareori, exista o suprapunere cu sindromul Klippel Trenaunay. Foarte rar apar cazuri cu aspecte tipice radiologice si neurologice ale sindromului, dar fara nev facial ("Sindrom Sturge Weber fara nev") care au manifestari clinice mai blande decat cazurile clasice. Gobbi si colab. (1992) au sugerat ca asemenea cazuri pot fi un exemplu de boala celiaca, epilepsie si calcificari cerebrale.

2.     Angiomul leptomeningeal (pial)

Angiomul leptomeningeal este limitat la pia mater, este extracerebral, la suprafata cortexului si contine venule dilatate care pot forma cateva straturi in spatiul subarahnoidian, dar care nu patrund in creier decat foarte rar. Angiomul poate fi localizat oriunde in creier, dar este intalnit cel mai frecvent in lobul occipital, de obicei unilateral, dar nu este exclusa afectarea bilaterala. Tesutul cerebral subiacent angiomului leptomeningeal sufera datorita hipoxiei si se produce necroza corticala cu distributie laminara; la acest nivel se depun in timp saruri de calciu, mecanism prin care apar calcificari corticale superficiale ce urmeaza conturul circumvolutiilor, "in sina de tren" (radiologic). Angiomul pial este responsabil de severitatea bolii.

3.     Aspectele neurologice sunt de obicei contralateral nevului si/sau generalizare

Aspectele neurologice principale sunt acelea comune tuturor anomaliilor cerebrale cu debut precoce - convulsii, retard in dezvoltare si semne neurologice de focar (paralizie cerebrala in forma hemiplegiei spastice).

Convulsiile sunt de obicei primul simptom neurologic; rareori lipsesc (apar la 75-90% dintre pacienti). Ele debuteaza de obicei in primul an de viata, frecvent in perioada neonatala, rar dupa 2 ani. Debutul crizelor este brusc si copilul poate suferi un regres sever al dezvoltarii dupa primul episod. Dupa debutul convulsiilor se poate detecta hemiplegie contralaterala angiomului care se poate inrautati progresiv dupa fiecare criza. Manifestarile sunt de obicei unilaterale, contralateral nevului, dar se pot generaliza. Au fost descrise si crize atone sau spasme infantile. Aura vizuala este surprinzator de rara in ciuda afectarii frecvente a lobului occipital si prezentei obisnuite a hemianopsiei. Convulsiile raspund greu la tratamentul antiepileptic, exista frecvent status epilepticus, in asemenea cazuri inregistrandu-se o deteriorarea progresiva.

Retardul mental (40% din cazuri) devine mai evident cu trecerea timpului, cu recurenta crizelor si hemiplegia care se poate agrava. Motivul inrautatirii nu este absolut clar, dar se poate datora in parte efectului convulsiilor. Aspectul cianotic al vaselor angiomatoase observat in timpul operatiei unui copil sugereaza ca ele nu pot furniza necesarurile inalte de oxigen si energie pentru neuronii care descarca in timpul crizelor. Hipoxia localizata poate explica necroza corticala cu distributie laminara. EEG poate prezenta arii de liniste electrica la nivelul lobilor si lobulilor afectati si electrocorticografia circumscrie arii de potential scazut. Unii pacienti pot prezenta scaderea fluxului vascular cerebral regional in ariile leziunilor lor si afectarea reactivitatii vasomotorii.

Hemipareza sau hemiplegia se pot observa in cel putin 1/3 din cazuri, contralateral nevului facial, cu exceptia a catorva pacienti care, probabil, au hemangiom bilateral. Hemipareza devine evidenta de obicei dupa primul episod de convulsii, asa cum s-a discutat anterior.

4.     Aspecte oftalmologice:

Glaucomul se dezvolta in primul an de viata si se datoreaza angiomului coroidian. Cresterea tensiunii intraoculare este intalnita la 1/3 din cazurile de SSW cu buftalmie (exista risc antenatal). De obicei glaucomul apare in primul an de viata. Acest aspect este adesea neglijat; necesita atentie pentru a preveni afectarea vederii.

hemangiomul episcleral este intalnit la toti pacientii cu glaucom si SSW studiati de Phelbs in 1978.

hemianopsia omonima  este foarte frecventa, adesea nediagnosticata.

retinita pigmentara se poate asocia cu SSW (Berkow 1966).

PATOGENIE. Tegumentul si celulele endoteliale ale sistemului venos pial au origine embrionara comuna, ectodermala. Una dintre teorii sugereaza ca hemangiomul facial se datoreaza persistentei plexului vascular primordial embrionar, primul stadiu in dezvoltarea arterelor si venelor capului. Ectodermul, care mai tarziu va forma pielea partii superioare a fetei, acopera acea parte a tubului neural destinata formarii regiunilor occipitala si adiacenta a cortexului cerebral, cele mai frecvent afectate de angiomatoza. Separarea malformatiilor vasculare cutanate de cele profunde apare ca rezultat al cresterii ulterioare a emisferelor cerebrale.

DIAGNOSTIC:

Diagnosticul clinic al sindromului Sturge Weber este foarte usor de pus. In cazurile foarte usoare este dificil, in special la nou-nascut, daca un hemangiom facial (hemangioamele plane sunt foarte frecvente la nou-nascut) se asociaza cu hemangiom leptomeningeal, mai ales daca nu sunt prezente manifestari neurologice (acestea pot fi evidentiate sau pot apare mai tarziu).

EEG poate ajuta la punerea diagnosticului, deoarece evidentiaza scaderea amplitudinii traseului de fond sau anomalii paroxistice sau ambele in regiunea corticala afectata de hemangiomul leptomeningeal.

Radiografia simpla de craniu poate evidentia calcificarile tipice in forma de "sina de cale ferata" sau de "elemente de calorifer", cel mai frecvent in regiunile parieto-occipitale. Calcificarile au fost detectate ocazional in perioada neonatala, dar ele sunt un semn tardiv, uneori aparand dupa perioada adolescentei.

Angiografia nu evidentiaza angiomul, dar poate demonstra lipsa venelor corticale superficiale, lipsa de umplere a sinusurilor durale si venele anormale, sinuoase.

Tomografia computerizata cerebrala este un instrument mult mai puternic decat radiografia simpla in ceea ce priveste detectarea calcificarilor cerebrale, pe care le poate evidentia si la varsta de sugar, sau chiar la nou-nascuti. Tomografia evidentiaza si atrofia cerebrala la nivelul angiomului leptomeningeal.

Rezonanta magnetica nucleara (RMN) poate pune diagnosticul la pacienti la care CT cerebral nu evidentiaza hemangiomul, dar nu se pot vedea calcificarile, decat daca au dimensiuni mari.

PET (proton emission tomografy) si SPECT (single proton emission tomografy) ajuta la depistarea angioamelor latente evidentiind o zona de hipometabolism in zona angiomului pial

TRATAMENTUL vizeaza controlarea crizelor cu medicamente antiepileptice. Se poate indica tratamentul chirurgical in cazul crizelor care nu pot fi controlate (lobectomie sau chiar hemisferectomie, calosotomie). Se poate face tratamentul hemangiomului facial, cu laser terapie, sau, tratament indelungat ccorticoterapic (Prednison, 1mg/kg) cu rezultate favorabile.

DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL include alte cauze de calcificari cerebrale si de atrofii corticale.

EVOLUTIA depinde de existenta, persistenta si rezistenta crizelor la tratament.