GHID PRIVIND RECOMANDAREA SI MONITORIZAREA TERAPIEI BIOLOGICE IN BOLILE INFLAMATORII INTESTINALE NESPECIFICE (RECTOCOLITA ULCERO-HEMORAGICA SI BOALA CROHN)

GHID PRIVIND RECOMANDAREA SI MONITORIZAREA TERAPIEI BIOLOGICE IN BOLILE INFLAMATORII INTESTINALE NESPECIFICE (RECTOCOLITA ULCERO-HEMORAGICA SI BOALA CROHN)

1. INDICATII GENERALE

1.1.  Prescrierea terapiei cu agenti biologici in bolile inflamatorii intestinale

Prescrierea terapiei biologice in bolile inflamatorii intestinale nespecifice se va face de catre medici prescriptori gastroenterologi, primari sau specialisti, din centre universitare care au experienta si echipamentul necesar pentru administrarea si monitorizarea terapiei, precum si pentru tratamentul prompt al reactiilor adverse potentiale. Ulterior, administrarea medicamentelor se poate face si in alte centre in care exista sectii de gastroenterologie si personal calificat (medic curant gastroenterolog).

In prescrierea terapiei cu agenti biologici, medicul prescriptor va lua in considerare factori individuali (varsta pacientului, tratamentele anterioare si efectul lor, afectiunile co-morbide, severitatea si localizarea afectiunii, prezenta manifestarilor extraintestinale si a complicatiilor specifice), caracteristicile preparatului (calea de administrare, intervalul dintre administrari, etc.), precum si preferinta pacientului.

• Infliximab (Remicade®) este un agent anti-TNFα himeric constituit din anticorpi monoclonali de tip IgG1, 25% murini si 75% umani. Se administreaza intravenos in perfuzie lenta cu durata de 2 ore, in sectii de gastroenterologie, sub atenta urmarire a medicului curant si a personalului specializat si in prezenta echipamentului de urgenta destinat tratamentului reactiilor adverse infuzionale. Inductia remisiunii se realizeaza cu 3 doze administrate la 0, 2 si 6 saptamani, iar mentinerea remisiunii se realizeaza cu doze administrate la interval de 8 saptamani. Pacientii necesita monitorizare in timpul perfuziei si 1-2 ore dupa aceasta (26).
• Adalimumab (Humira®) este un agent anti-TNFα complet umanizat de tip IgG1. Se administreaza subcutanat, de catre pacientul educat in prealabil in acest scop. Inductia remisiunii se realizeaza cu 2 doze, la 0 si la 2 saptamani, iar mentinerea remisiunii cu doze auto-administrate la interval de 2 saptamani (27).

Medicul prescriptor trebuie sa cunoasca ca anumite categorii de pacienti au raspuns limitat la agentii biologici (varstnici, fumatori, pacientii operati pentru boala Crohn, afectare ileala izolata, boala perianala) sau au un profil favorabil (tineri, nefumatori, cu durata redusa a afectiunii, naivi la agenti biologici si imunosupresoare, cu activitate inflamatorie crescuta reflectata de valorile crescute ale PCR si VSH, leziuni endoscopice active). Acest fapt nu determina o limitare a prescriptiilor/aprobarilor pentru categoriile mai sus mentionate, dar trebuie cuprins in informarea individuala a pacientului cu privire la eficienta terapiei si in evaluarea individuala a raportului risc/beneficiu.

1.2.  Obtinerea consimtamantului informat al pacientului

Medicul prescriptor trebuie sa informeze pacientul despre eficienta, dar si despre reactiile adverse potentiale ale terapiei cu agenti biologici, despre necesitatea de a raporta orice reactie adversa si de a respecta riguros protocolul de urmarire.

Medicul prescriptor trebuie sa informeze pacientul ca terapia cu agenti biologici nu vindeca afectiunea.

Medicul prescriptor este singurul in masura sa evalueze individual toate aceste date si sa decida daca pacientul are indicatie de tratament cu agenti anti-TNFα. Beneficiile si riscurile acestei terapii trebuie discutate pe larg cu pacientul, care trebuie sa isi exprime, in final, consimtamantul informat si semnat de a urma terapia propusa.

2.INDICATIILE TERAPIEI CU AGENTI BIOLOGICI

2.1. Indicatii comune (Infliximab si Adalimumab):

• Pacientii adulti cu boala Crohn forma inflamatorie cu activitate moderata sau severa care nu au raspuns la tratamentul imunosupresor conventional (corticosteroizi, Metotrexat, Azatioprina) in doze adecvate, sau la care acest tratament este contraindicat sau a produs efecte adverse ce au impus intreruperea.

2.2 Indicatii aprobate doar pentru infliximab

• Copiii (6-17 ani) cu boala Crohn forma inflamatorie cu activitate moderata sau severa care nu au raspuns la tratamentul imunosupresor conventional (corticosteroizi, Metotrexat, Azatioprina) in doze adecvate, sau la care acest tratament este contraindicat sau a produs efecte adverse ce au impus intreruperea.
• Pacientii cu boala Crohn fistulizanta activa care nu au raspuns la tratamentul conventional in doze adecvate
• Pacientii cu RCUH moderata/severa care nu au raspuns la tratamentul cu corticosteroizi si imunosupresoare (corticosteroizi, azatioprina, ciclosporina) in doze adecvate sau la care acest tratament este contraindicat sau a produs efecte adverse
• Pacientii cu  colita severa/fulminanta, rezistenta la corticoterapia intravenoasa.

2.3. Indicatii aprobate doar pentru adalimumab

• Pacientii cu boala Crohn activa si absenta sau pierderea raspunsului la Infliximab
• Pacientii cu boala Crohn cu indicatie de terapie biologica si reactii adverse la Infliximab

3.DEFINIREA TRATAMENTULUI CONVENTIONAL MAXIMAL

3.1. Tratamentul de inductie a remisiunii in boala Crohn moderata sau severa cuprinde corticosteroizi (prednison, metil-prednisolon) oral sau intravenos (in formele severe sau care nu raspund/nu tolereaza terapia orala). Dozele uzuale sunt echivalente cu 0,5-1 mg/kg/zi de prednison. In cazul afectarii exclusiv sau predominant ileale, budesonidul in doza de 9mg/zi reprezinta o alternativa la corticosteroizii clasici, fiind mai bine tolerat si cu mai putine efecte adverse.

3.2. Inducerea remisiunii in RCUH moderata sau severa se realizeaza cu doze echivalente cu 40-60 mg/zi de prednison. O luna de corticoterapie este o perioada rezonabila inainte de a afirma ca boala este corticorezistenta/corticodependenta.

3.3. Mentinerea remisiunii. Odata obtinuta remisiunea clinica sau/si cicatrizarea leziunilor endoscopice, se recomanda reducerea progresiva si oprirea corticosteroizilor. Acestia nu mentin remisiunea in boala Crohn si nu sunt indicati pentru mentinerea remisiunii in RCUH datorita riscului de aparitie a unor efecte adverse redutabile (alterarea metabolismului glucidic, osteoporoza, miopatie, sensibilitate la infectii, cataracta, efecte cosmetice etc.). Tratamentul de mentinere a remisiunii in formele medii sau severe de boala inflamatorie intestinala are la baza imunosupresoarele. Azatioprina in doza de 2-2,5 mg/kcorp/zi sau 6-mercaptopurina in doza de 1-1,5 mg/kcorp/zi sunt eficiente pentru mentinerea remisiunii in ambele boli inflamatorii intestinale. Efectul lor apare tardiv (dupa 2-6 luni de tratament) astfel incat nu sunt indicate pentru inducerea remisiunii. Metotrexatul in doza de 25 mg/saptamana, respectiv 15 mg/saptamana, parenteral, este recomandat pentru inducerea, respectiv mentinerea remisiunii in boala Crohn, deoarece are actiune imediata. Pacientii in tratament cu imunosupresoare trebuie monitorizati atent pentru riscul aparitiei unor reactii adverse notabile (hipersensibilitate, infectii oportuniste, supresie medulara, toxicitate hepatica, pancreatita acuta, afectiuni maligne). Metotrexatul este contraindicat in sarcina, precum si la pacientii cu afectiuni hepatice concomitente, inclusiv steatoza/steatohepatita alcoolica si non-alcolica. Aprecierea esecului imunosupresoarelor trebuie sa tina cont de durata de timp necesara aparitiei efectului.

3.4. In cazul bolii Crohn fistulizante, terapia conventionala adecvata include antibiotice (ciprofloxacina sau/si metronidazol) si imunosupresoare (azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexat) in doze uzuale, eventual tratament chirurgical.

3.5. In colita ulcerativa, boala Crohn sau colita nedeterminata, formele severe (fulminante) terapia conventionala de prima linie este reprezentata de corticosteroizi intravenos (echivalent a 60 mg metilprednisolon/zi). Daca dupa 3 zile de corticoterapie intravenoasa pacientii au inca >3 scaune/zi, raspunsul la terapie este nesatisfacator (judecat dupa scorurile de severitate, de ex: manifestari sistemice (febra etc.) si PCR>45mg/dl), riscul de colectomie este de 75-85%, iar prelungirea corticoterapiei este inutila si periculoasa. Acesti pacienti necesita o alternativa terapeutica (Infliximab, Ciclosporina sau interventie chirurgicala) recomandata in regim de urgenta.

4. CRITERII PENTRU SELECTIA PACIENTILOR

4.1. BOALA CROHN

4.1.1. Boala Crohn forma inflamatorie moderat/severa

Activitatea bolii Crohn va fi evaluata utilizand scorul CDAI (Crohn's Disease Activity Index) (pentru calcularea caruia se poate folosi adresa de web www.ibdjohn.com/cdai/ sau clasificarea clinica a American College of Gastroenterology (ACG)  a caror corespondenta este expusa mai jos.

Localizarea si forma clinico-evolutiva a bolii Crohn vor fi incadrate conform clasificarii Montreal.

4.1.2. Boala Crohn fistulizanta

Vor fi considerate pentru tratamentul cu agenti biologici doar formele fistulizante active (cu drenaj permanent/intermitent la nivelul fistulei) care nu au raspuns la terapia adecvata conventionala. Inaintea administrarii terapiei biologice, se recomanda evaluarea anatomiei fistulei (examen chirugical sub anestezie, ecografie endorectala, RMN) pentru a exclude prezenta unui abces. Prezenta unui abces contraindica tratamentul cu infliximab. Abcesele trebuie drenate adecvat anterior tratamentului cu agenti biologici.

4.2.         RCUH

Activitatea RCUH va fi apreciata prin utilizarea scorului Mayo (sau UCDAI) sau a clasificarii Truelove si Witts, expuse mai jos.

Scorul Mayo (UCDAI) pentru aprecierea activitatii colitei ulcerative:

Clasificarea Truelove si Witts:

4.3.         Manifestarile extraintestinale

In absenta criteriilor de eligibilitate pentru tratament pentru boala intestinala, manifesarile extraintestinale ale bolilor inflamatorii nu reprezinta o indicatie aprobata pentru terapia cu agenti biologici desi exista numeroase raportari de caz si serii de pacienti in literatura care sugereaza eficienta terapiei biologice in aceste cazuri (eritem nodos, pyoderma gangrenosum, uveite, episclerite, artropatia colitica centrala si periferica, stomatita aftoasa etc.).

5.     CRITERII DE EXCLUDERE

Sunt reprezentate de contraindicatiile terapiei cu agenti anti-TNFα: reactii severe de hipersensibilitate in antecedente (se poate schimba cu alt agent), infectii latente sau active (TBC, abcese nedrenate, infectii intercurente sau oportuniste cu virusul herpes/zoster, CMV, Pneumocystis jiroveci etc.), tumori maligne actuale sau recente, limfom malign, afectiuni demielinizante, nevrita optica, insuficienta cardiaca clasa III/IV (in cazurile litigioase se cere avizul specialistului respectiv). Stenozele colonice fibroase care nu pot fi depasite endoscopic reprezinta o indicatie pentru dilatare endoscopica sau pentru rezectie chirurgicala.

6.     REGIMUL TERAPEUTIC

6.1.Terapia de inductie a remisiunii

Terapia de inductie se va face cu:

• Infliximab 5 mg/kg, in perfuzie lenta cu durata de minimum 2 ore, 3 aplicatii (la 0, 2 si 6 saptamani). Acelasi regim de inductie este indicat atat in formele inflamatorii, cat si in formele fistulizante de boala Crohn, precum si in formele moderat-severe si fulminante de RCUH.
• Adalimumab, subcutanat, 160 mg (sau 80 mg) initial, urmat de 80mg (sau 40 mg la 2 saptamani, la decizia medicului prescriptor, in raport cu severitatea puseului si raportul individual risc:beneficiu (efectul apare mai rapid, dar riscul aparitiei reactiilor adverse este mai mare la doza de 160/80 mg). La initierea tratamentului, adalimumab trebuie utilizat concomitent cu corticosteroizi. Adalimumab poate fi utilizat in monoterapie in cazul intolerantei la corticosteroizi sau atunci cand continuarea tratamentului cu corticosteroizi nu este recomandata

Obtinerea remisiunii clinice cu agenti biologici reprezinta o indicatie pentru reducerea progresiva a dozelor si intreruperea corticosteroizilor.

Tratamentul imunosupresor anterior/concomitent cu administrarea de infliximab reduce formarea anticorpilor anti-infliximab.

In cazul terapiei episodice cu agenti biologici se recomanda premedicatia cu corticosteroizi: hemisuccinat de hidrocortizon 200 mg i.v. anterior re-administrarii terapiei biologice sau prednison per os 1-3 zile anterior re-administrarii.

6.2.         Terapia de mentinere a remisiunii

Terapia de mentinere a remisunii se va face cu:

• Infliximab 5 mg/kgc in perfuzie lenta timp de 2 ore, la interval de 8 saptamani
• Adalimumab 40 mg s.c. la interval de 2 saptamani

7.     APRECIEREA RASPUNSULUI TERAPEUTIC

Raspunsul terapeutic va fi apreciat initial dupa completarea perioadei de inductie la infliximab si dupa 12 saptamani la adalimumab. In timpul terapiei de mentinere, raspunsul terapeutic va fi evaluat, in cazul ambilor agenti biologici, la interval de 6 luni.

7.1.Boala Crohn forma inflamatorie

Raspunsul terapeutic va fi apreciat prin modificarea scorului CDAI si ameliorarea/rezolutia leziunilor endoscopice; ierarhizarea raspunsurilor terapeutice este urmatoarea:

7.2.         Boala Crohn fistulizanta

7.3.         RCUH

Raspunsul terapeutic este definit ca reducerea cu peste 50% a scorului initial (UCDAI), instalarea remisiunii sau trecerea in forma usoara (in clasificarea Truelove, Witts).

8.     SOLUTII IN CAZUL RASPUNSULUI PARTIAL SAU PIERDERII RASPUNSULUI. CONDITII PENTRU INTRERUPEREA TRATAMENTULUI

Pacientii cu raspuns suboptimal la terapia cu agenti biologici pot fi clasificati in 1) nonresponderi primari si 2) pacienti cu pierderea secundara a raspunsului. Un factor important in aparitia lipsei primare a raspunsului terapeutic este expunerea anterioara la un alt agent biologic. Aceasta situatie va trebui atent considerata de catre medicul prescriptor si explicata pacientului. Pierderea secundara a raspunsului terapeutic este intalnita la aproximativ 1/3 dintre pacienti dupa 6-12 luni de terapie biologica.

In toate aceste cazuri, evaluare a initiala trebuie sa aiba in vedere excluderea altor cauze care determina simptomatologia (colite infectioase: CMV, Clostridium difficile etc.; aparitia unui abces perirectal prin inchiderea rapida a unei fistule sub tratament, dezvoltarea unei stenoze intestinale, coexistenta unor tulburari functionale etc.) si stabilirea existentei activitatii bolii .

In cazul lipsei/pierderii raspunsului terapeutic, se recomada optimizarea schemei terapeutice astfel:

8.1. INFLIXIMAB

• In cazul pacientilor cu boala Crohn inflamatorie sau fistulizanta care nu raspund la terapia de inductie cu 3 perfuzii la 0, 2 si 6 saptamani, se recomanda intreruperea tratamentului.
• In cazul pierderii raspunsului terapeutic la infliximab la pacientii cu forma inflamatorie de boala Crohn se poate creste doza la 10 mg/kgc (daca simptomatologia apare imediat dupa administrarea precedenta) sau se poate scurta intervalul dintre administrari la 6-4 saptamani (daca simptomatologia apare inainte de urmatoarea administrare).
• In cazul pacientilor cu boala Crohn fistulizanta care pierd raspunsul la Infliximab in cursul terapiei de mentinere, se recomanda initial scurtarea intrevalului dintre administrari la 6-4 saptamani, iar ulterior cresterea dozei la 10 mg/kg cu o frecventa maxima a administrarilor de 4 saptamani.
• Scurtarea intervalului de administrare sub 4 saptamani nu este recomandata, preferandu-se conversia la adalimumab. 

8.2. ADALIMUMAB

• In cazul raspunsului partial sau pierderii raspunsului terapeutic la Adalimumab, se poate creste doza la 160/80 mg la 0/2 saptamani in terapia de inductie sau scurta intervalul administrarilor la 40 mg saptamanal in terapia de mentinere. In cazul pacientilor la care prima terapie biologica este  adalimumab, iar raspunsul la acesta nu a aparut sau s-a pierdut (sub o saptamana de la administrare), se recomanda conversia la infliximab.
• Evaluarea initiala a raspunsului terapeutic in terapia cu Adalimumab se va face la 12 saptamani.

Daca optimizarea schemei terapeutice nu da rezultate, va putea fi folosit un alt preparat dupa un interval minim de 2 luni (perioada de wash-out).

Medicul curant care va aplica aceste scheme de optimizare a terapiei va avea in atentie cresterea riscului reactiilor adverse odata cu cresterea dozelor si scurtarea intervalului de administrare si va evalua si discuta cu pacientul raportul beneficiu:risc rezultat din aceste situatii.

9.     BILANT SI RECOMANDARI PRETERAPEUTICE

9.1. Riscul de infectii intercurente si tuberculoza

Toti agentii anti-TNFα se asociaza cu un risc crescut de infectii.

Prescriptorii trebuie sa cunoasca acest lucru si sa excluda existenta unei infectii active (respiratorii, urinare etc.) sau abces anterior initierii terapiei cu agenti biologici.

In mod particular in tara noastra, pacientii trebuie antent evaluati pre-terapeutic pentru riscul tuberculozei pulmonare active sau latente (anamneza, tratamente tuberculostatice anterioare, expunere/contact bacilar recent, radiografie pulmonara sau tomografie computerizata in cazurile litigioase, IDR la tuberculina, QUANTIFERON TB GOLD Test®). Posibilitatea initierii terapiei biologice trebuie atestata de un specialist pneumolog avizat asupra riscurilor asociate cu terapia biologica. Trebuie avut in vedere ca reactivitatea imuna redusa a acestor pacienti, tratati anterior cu imunosupresoare sau cu corticosteroizi, modifica tehnica si interpretarea testului tuberculinic, care este preferabil sa fie efectuat si interpretat de catre specialistul pneumo-ftiziolog. In cazul unei infectii tuberculoase latente, cu avizul pneumologului, se poate initia terapia biologica, daca aceasta este precedata de cel putin o luna de chimioprofilaxie antibacilara, iar chimioprofilaxia continua, sub supravegherea pneumologului, timp de 6-9 luni, in asociere cu terapia biologica.

Inaintea initierii terapiei biologice, se recomanda screeningul pacientilor eligibili, pentru infectia VHB (AgHBs, anti-HBc), VHC (anti-VHC), HIV si cu Clostridium difficile si excluderea celor infectati. Optional, la indicatia medicului curant, pacientii pot fi screenati si pentru citomegalovirus (CMV), herpes simplex virus (HSV), virusul varicelozosterian (VZV), precum si pentru infectia cu Yersinia enterocolitica. In cazul pacientilor seronegativi se recomanda vaccinarea anti VHA si VHB. De asemenea, inainte sau in cursul terapiei cu agenti biologici, se recomanda vaccinarea anti-gripala anuala, anti-pneumococica la 3-5 ani interval, iar pentru femeile tinere, testarea si vaccinarea anti HPV (human papiloma virus).

9.2. Riscul afectiunilor maligne

In cazul tuturor pacientilor propusi pentru terapie biologica vor fi excluse afectiunile neoplazice curente sau recente. Desi se considera ca terapiile inalt eficiente pentru controlul simptomatologiei si inflamatiei intestinale se asociaza cu reducerea riscului de cancer colorectal asociat, pacientii cu RCUH sau boala Crohn extinsa, cu evolutie de peste 8-10 ani, trebuie supusi supravegherii colonoscopice anuale in conformitate cu recomandarile actuale. In cazul pacientilor cu cancere tratate curativ in antecedente se va cere avizul specialistului/oncologului.

9.3. Alte conditii:

In cadrul bilantului initial se vor efectua toate testele considerate de catre medicul curant a fi necesare pentru excluderea unei conditii care ar contraindica terapia biologica ( exemplu: afectiuni cardiace, citopenii etc.).

Sarcina nu este o contraindicatie pentru terapia biologica (studiile experimentale la animale de laborator si raportarile incidentale la om nu au evidentiat efecte teratogene, embriotoxice, cresterea numarului de avorturi/nasteri premature). Totusi, in lipsa studiilor la om, se recomanda evitarea sarcinii si a alaptarii in perioada tratamentului.

10. MONITORIZAREA TERAPIEI

Reactiile adverse aparute in cursul terapiei cu agenti biologici pot fi clasificate in cateva mari categorii: reactii infuzionale, reactii de hipersensibilitate intarziata, dezvoltarea de autoanticorpi/lupus iatrogen, infectii, afectiuni maligne si limfoproliferative.

Majoritatea reactiilor infuzionale apar dupa prima administrare si pot fi controlate prin diminuarea ritmului de administrare sau oprirea temporara a administrarii. Se pot asocia corticosteroizi, antihistaminice sau/si paracetamol. Desi eficienta nu este bine documentata, aceasta medicatie se poate administra profilactic inaintea administrarilor ulterioare ale agentului biologic. Aparitia unei reactii severe de hipersensibilitate contraindica continuarea terapiei cu agentul respectiv.

Monitorizarea tratamentului cu agenti biologici va pune accentul pe riscul infectios si pe cel oncologic. Pacientul trebuie informat in aceasta privinta si instruit sa semnaleze rapid aparitia oricaror manifestari clinice sugestive. Aparitia unor simptome ca febra importanta si prelungita, tuse etc. trebuie sa genereze o explorare atenta pentru diagnosticul unor infectii intercurente (respiratorii, urinare, colita psudomembranoasa etc.) sau oportuniste (P. jiroveci, Legionella, Histoplama, CMV etc.).

Este indicata actualizarea vaccinarilor inainte de initierea terapiei biologice, fiind permise vaccinurile cu patogeni inactivati (antigripal, antipneumococic, antihepatita B), dar fiind interzise cele cu patogeni atenuati (antivaricelozosterian, BCG etc.).

In cazul existentei unor leziuni displazice ale altor organe (piele, col uterin etc), colaborarea cu specialistii respectivi este obligatorie.

Riscul reactivarii tuberculozei poate fi redus prin mentinerea unui index crescut de suspiciune in cursul terapiei cu agenti biologici. Pacientii in tratament cu agenti biologici vor fi reevaluati periodic de catre specialistul pneumolog, cel mai tarziu la 6 luni sau la nevoie.