|
|
|
AMINOGLICOZIDE
Primul reprezentant al aminoglicozidelor, streptomicina, a fost descoperit in 1940.
Principalele caracteristici ale aminoglicozidelor:
sunt bactericide, dependente de doza,
au efect postantibiotic,
mecanismul lor de actiune consta in inhibitia sintezei proteice la nivelul fractiunii ribozomale 30S,
spectru de actiune: sunt active pe: BGN, MSSA, CGN (spectinomycina se administreaza in tratamentul gonoreei), micobacterii; paromomycina are actiune antiparazitara,
sunt inactive in vitro pe streptococ, enterococ, anaerobi, germeni cu multiplicare intracelulara,
actioneaza aditiv/ sinergic pe CGN, BGN cu toate grupele de peniciline si cefalosporine,
rezistenta germenilor la aminoglicozide este relativ scazuta, exceptand germenii din infectiile nosocomiale, multidrogrezistenti.
STRUCTURA
Modul de obtinere a aminoglicozidelor influenteaza variatiile de structura si clasificarea aminoglicozidelor dupa cum urmeaza:
In prezent sunt utilizate in clinica: streptomicina, rezervata terapiei antituberculoase, neomicina, kanamicina, paromomicina, gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicina, spectinomicina, sisomicina, dibekacina, isepamicina.
FARMACOCINETICA
Aminoglicozidele nu se absorb enteral, administrarea lor fiind exclusiv parenterala, intramuscular sau/si intravenos.
T ½ este de 2h, legarea de proteine fiind redusa; concentratia tisulara este mai mica decat cea serica, cu exceptia cavitatii peritoneale, lichidului pleural, secretiilor bronsice, parenchimului pulmonar.
Creeaza concentratii mari in cortexul renal si lichidul sinovial, fiind extrem de eficiente in infectiile urinare inalte si articulare.
Difuzia in LCR este moderata chiar si in inflamatia meningelui, aminoglicozidele administrate sistemic nefiind o solutie terapeutica in meningitele bacteriene.
Se elimina in forma activa renal, in proportie de 85-90% in 24 h, restul cantitatii neeliminate, se recircula tubular, cu actiune terapeutica importanta la nivel tisular de 30-700 h si eliminare prelungita cu detectarea aminoglicozidului pana la 20 zile in urina!
O cantitate mica, sub 1% se elimina prin scaun si saliva.
TEREN PARTICULAR
Datorita efectelor secundare in speta legate de nefrotoxicitate, dozele aminoglicozidelor trebuie ajustate in urmatoarele situatii clinice:
in insuficienta renala - utilizarea aminoglicozidelor doar in cazurile in care nu exista o alta terapie alternativa lipsita de nefrotoxicitate,
la pacientii hemodializati, 50% din cantitate se epureaza in 4-6h,
la nou-nascut, in special la prematur, eliminarea renala scazuta impune adaptarea posologiei,
la varstnic, eliminarea aminoglicozidelor este dependenta de functia renala,
la neutropenic (se produce cresterea volumului de distributie),
la arsi, administrarea topica este insotita de o absorbtie crescuta, cu risc de toxicitate.
INDICATII TERAPEUTICE DE PRIMA INTENTIE
dintre aminoglicozide, gentamicina, tobramicina, amikacina, se administreaza in tratamentul infectiilor severe, in suspiciunea infectiei cu piocianic/ alti BGN, in asociere cu ßlactamii cu actiune antipiocianica
in infectiile cu enteroc, se asociaza un aminoglicozid (de exemplu gentamicina) cu penicilina, ampicilina sau vancomicina in primele 14 zile pentru endocardita enterococica
in asociere, in sepsis, endocardite infectioase cu alte etiologii
in infectiile intraabdominale
administrate intrarahidian in meningitele bacteriene, de exemplu la nou-nascut, in meningitele cu BGN
in asociere cu ßlactami, la neutropenicul febril
in pneumoniile nosocomiale, pielonefrite
osteomielite, artrite septice
endoftalmite, otite, infectii cu transmitere sexuala, infectii cutanate sau de parti moi.
INDICATII SPECIFICE
Dintre indicatiile terapeutice prezentate, aminoglicozidele se regasesc in schemele terapeutice ale infectiilor severe cu BGN, un loc aparte atribuindu-le terapiei antipiocianice, infectiei cu Serratia si infectiilor cu stafilococ aureu meticilinosensibil (MSSA).
In asociere, aminoglicozidelor se utilizeaza si in tratamentul listeriozei- de exemplu in asociere cu ampicilina-, in tratamentul tularemiei- streptomicina, gentamicina, in bruceloza (gentamicina).
INDICATII PARTICULARE
Dintre indicatiile particulare reamintim administrarea in TBC a streptomicinei, a amikacinei in infectii cu nocardia, micobacterii atipice, a spectinomicinei in gonococia acuta.
Unele aminoglicozide sunt indicate in administrarea profilactica, ca de exemplu in profilaxia endocarditei infectioase in interventii urogenitale, digestive- gentamicina in asociere cu ampicilina, datorita riscului de bacteriemie cu enterococ; asocierea neomicina-eritromicina este recomandata pentru decontaminarea intestinala in vederea colectomie (se administreaza 3x1 g neomicina cu 24h anterior interventiei).
PRECAUTII IN ADMINISTRARE
Sunt necesare precautii in administrarea aminoglicozidelor in urmatoarele situatii: la pacientii cu tulburari vestibulare/cohleare, in insuficienta renala in care se vor ajusta dozele si se monitorizeaza concentratia serica a aminoglicozidului, la varstnici, se evita tratamentul perlungit.
Se informeaza anestezistului despre administrarea pre/ si intraoperatorie a aminoglicozidelor, datorita riscului de blocada neuromusculara in asociere cu anestezicele generale, curarimimetice, miorelaxante.
Datorita riscului de afectare a aparatului cohleovestibular la fat, aminoglicozidele sunt contraindicate la gravida.
EFECTE SECUNDARE
1. Cel mai important efect secundar este nefrotoxicitate, prezenta in 10%→ 50% din tratamentele cu aminoglicozide, cu evolutie in general favorabila, fara sechele histologice/ functionale, rar necesitand efectuarea hemodializei. Mecanismul de producere este legat de injuria celulelor tubulare proximale, prin legarea aminoglicozidelor specific de Receptorul - megalin, implicat in metabolismul calciului care influenteaza nefrotoxicitatea.
Cel mai mare risc de nefrotoxicitate se atribuie gentamicinei, amikacinei in timp ce netilmicina este considerata cu cel mai mic risc nefrotoxic.
Factorii de risc in nefrotoxicitate sunt: administrarea de doze maxim admise, tratamente cu durata peste 10 zile, administrarea recenta a aminoglicozidelor, insuficienta renala preexistenta, pacient varstnic, prezenta tulburarilor hemodinamice, hipovolemiei, hiponatremiei, hipopotasemiei, acidozei, disfunctiei hepatice, asocierea cu alta medicatie nefrotoxica, ca de exemplu vancomicina, amfotericina B, furosemidul, clindamicina, piperacilina, asocierea cu cefalosporinele (ceftazidim + gentamicina determina cresterea enzimuriei), methoxyfluran, foscarnet, substante de contrast cu administrare i.v.
Administrarea unei doze de aminoglicozid pare a fi sigura, cu scaderea riscului de toxicitate preferandu-se utilizarea tobramicinei la pacientul cu factori de risc.
Factorii care nu influenteaza nefrotoxicitatea tin de functia renala indemna, pacient tanar, normotensiv, tratamentele scurte, de 3 zile, asocierea cu peniciline cu spectru larg, de tipul carbenicilinei, ticarcilinei.
2. Al doilea efect secundar major al aminoglicozidelor este ototoxicitatea, ireversibila, care apare in special la streptomicina, fie dupa terapie fie la reluarea tratamentului, prin risc cumulativ; rar apare afectarea concomitenta cohleo-vestibulara (descrisa in special la administrarea dihidrostreptomicinei).
Se estimeaza o incidenta de 3-14% pentru afectarea cohleara si 1-14% pentru cea vestibulara in tratamentul cu streptomicina dar si cu neomicina, gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicina.
Surditatea poate fi uni-/bilaterala, uneori precedata de tinitus, senzatie de ureche infundata.
Mecanismul de actiune, incomplet elucidat, pare sa tina de formarea de radicali liberi prin chelarea fierului, care induc apoptoza celulelor la nivelul organului Corti si aparatului vestibular; se discuta si despre o componenta genetica implicata, asociata fractiunii 12S a ARNr.
Actualmente sunt in derulare studii experiemntale de reducere a efectului ototoxic prin tratament antioxidant, cu atenuarea chelarii Fe prin salicilati.
Factorii de risc sunt similari cu cei prezentati la nefrotoxicitate: dozele mari, durata tratamentului peste 10 zile, tratamentul anterior, recent, cu aminoglicozide, administrarea altor antibiotice ototoxice (diuretice de ansa, vancomicina), prezenta insuficientei renale IR sau afectarii hepatice, febrei, bacteriemiei, varsta avansata sau afectarea auditiva anterioara.
3. Toxicitatea vestibulara, este suspicionata la aparitia greturilor, varsaturilor, senzatiei de vertij; se asociaza cu nistagmus, poate fi medie/severa, uni- sau bilaterala si este compensata vizual sau proprioceptiv. Se intalneste la 4-6% dintre pacientii tratati cu gentamicina sau amikacina.
4. Blocada neuromusculara, poate aparea la administrarea intraperitoneala, i.v., i.m., intrapleural, per os, topic sau retroperitoneal a neomicinei, streptomicinei, kanamicinei, tobramicinei, gentamicinei, amokacinei sau netilmicinei; se manifesta prin paralizia musculaturii respiratorii, paralizie flasca, midriaza, reflexe osteotendinoase abolite/prezente.
Riscul de blocada creste la administrarea de d-tubocurarina, succinilcholina/ similari, in caz de hipomagneziemiemie, hcalcemie, administrarea de blocanti ai canalelor de Ca, botulism infantil, miastenia gravis. Se poate preveni instalarea blocadei prin administrarea lenta, timp de 30 minute a aminoglicozidelor, in doza unica.
Mecanismul de actiune este de blocarea eliberarii presinaptice a acetilcholinei (aminoglicozidele previn internalizarea Ca in regiunea presinaptica a axonului) si blocarea receptorilor postsinaptici ai acesteia.
Remediul blocadei neuromusculare este administrarea intravenos a gluconatului de calciu sau administrarea de neostigmina, cu raspuns variabil.
5. Alte efecte secundare: rash, urticarie.
INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE
Datorita posibilei potentari a efectelor secundare ale aminoglicozidelor, se recomanda prudenta in asocierea cu diureticele de ansa, amfotericina B, cisplatine, daunorubicina, polimixine, curarimimetice, miorelaxante, anestezice generale.
Se contraindica administrarea unui aminoglicozid la pacientii care au prezentat alergie la un alt reprezentant al clasei sau la pacientii cu miastenia gravis.
POSOLOGIE
Clasic administrarea aminoglicozidelor este repartizata in 2-3 doze/24 ore dar, in aceeasi termeni de eficacitate, toleranta; se pot administra o data pezi datorita efectului postantibiotic, saturabilitatii captarii renale in urmatoarele situatii:
pacient cu varsta < 65 ani, functie renala normala,
tratament < 7 zile,
infectii produse de alti germeni decat enterococ, piocianic
administrarea in ATI la adult, copii, nou-nascut
arsi, politraumatizati, mucoviscidoza, neutropenic febril
La 24h, se apreciaza capacitatea de epurare renala si cantitatea necesara de administrat; in caz de instabilitate hemodinamica, acidoza, tulburari hidroelectrolitice, se trece la administrarea in 2-3 prize.
Redam modul de administrare pentru aminoglicozidele cele mai frecvent utilizate in practica:
