|
|
|
PATOLOGIA MITOCONDRIALA
ADNmt = ADN bicatenar, circular = 16.569 p.b. necomplexat cu histone
ADNmt = 0,5% din ADN celular (102-103 mitocondrii / celula)
molecula ADNmt = 1 / 8.000 dintr-un cromosom mijlociu
2‑10 molecule ADNmt / mitocondrie ~ functia celulei
Genomul mitocondrial uman = 37 de gene fara introni ce codifica:
13 polipeptide din matrice (complexe respiratorii, ATP-aze etc.)
22 tipuri ARNt
- 2 molecule mARN
Ereditatea mitocondriala = citoplasmatica = uniparentala (materna)
genomul mitocondrial al zigotului = genom ovul
1. Mutatiile ADNmt
Rata inalta
lipsa histonelor = vulnerabilitate la actiunea agentilor mutageni
F in matrice radicali liberi de oxigen
ADN polimeraza γ = fidelitate inferioara polimerazelor α si β
lipsa sistemului de reparare a mutatiilor
Incidenta crescuta la nivelul tesuturilor aceluiasi organism
creste cu varsta acumulare deficiente redox = senescenta
Diversitatea mutatiilor - ADNmt normal ± alele ADNmt mutante
mitoza repartitie mitocondrii in celulele fiice - la intamplare
F heteroplasmie clone = mozaic mitocondrii normale / mutante
explica specificitatea tisulara / aspectul foarte divers
variabilitatea anomaliilor enzimatice / moleculare
F homoplasmie = celula cu mitocondrii cu acelasi tip de mutatie
mutatii avantajoase - sub presiunea selectiei
F creste randamentul de fosforilare = reducerea cantitatii de caldura
selectate in climatele calde
F scade randamentul de fosforilare = cresterea cantitatii de caldura
selectate in climatele reci
mutatiile detrimentale = manifestari clinice variabile ce depind de
gradul heteroplasmiei, tipul celular / genele afectate
F scaderea eficientei fosforilarii < = specificitate tisulara
F sensibilitate - SNC, muschi striati, rinichi, glande endocrine, ficat
2. Efectul fenotipic al mutatiilor ADNmt
Fenotipul cantitatea de ADNmt din tesuturi - diferita la mama si copil
segregarea aleatoare a moleculelor de ADNmt in ovogeneza
in eredopatologia umana = 120 de boli cauzate de mutatiile ADNmt
F trasatura comuna = deficitul balantei energetice
F perturbari majore ale activitatii celulare
scaderea capacitatii functionale / tisulare
majoritatea - deteriorare functii sisteme nervos/muscular
unele boli debutul = acumulare mutatii mici + factor declansator
ex. antibioterapie la cei cu susceptibilitate la surditate
Fenotipul bolilor mitocondriale = proteiform
aparenta necorelare a semnelor si simptomelor
F afectarea unor organe ce provin din foite embrionare diferite
F afectarea unor organe cu functii diferite
Fenotip clinic
faliment al cresterii ponderale si al dezvoltarii
tubulopatie proximala
tubulopatie distala
pancitopenie
diabet zaharat insulinodependent
nanism
cardiomiopatie
insuficienta hepatica
coma cetoacidozica
2.1. Boli mitocondriale cu manifestari dominant neuromusculare
1. Neuropatia optica ereditara (boala Leber)
Etiologie - 10 alele mutante
tranzitia G A in codonul 340 al genei ND4 = 70% din cazuri
tranzitia G A in codonul 52 al genei ND 1 = 20% din cazuri
mutatia Met-14.484-Val in codonul 64 al ND 6
mutatia 15.257 in gena citocromului b
Fenotip clinic - variabil - depinde de gradul de heteroplasmie
manifestari oftamologice = nevrita retrobulbara
neuropatii periferice, distonie, mielopatie demielinizanta
defecte de conducere la nivelul sistemului excitoconductor cardiac
cataracta, rinichi polichistic, obezitate generalizata, statura mica
2. Boala Leigh
Etiologie = mutatia 8.993 = transversie T-G gena subunit. 6 a ATP-sintetazei
substitutie Leu/Arg = blocare sinteza ATP
Fenotip clinic = variat ~ gradul de heteroplasmie
manifestari oftamologice = amauroza, retinita pigmentara
manifestari neurologice = surditate, ataxie, convulsii
3. Oftalmoplegia externa cronica progresiva
Etiologie = mutatii diverse in genele ce codifica
F subunitatea 2 a citocrom C oxidazei
F subunitatile 6 si 8 a ATP-azei
F tARN-Ser, tARN-A
Fenotip clinic: ptoza palpebrala, tulburari miopatice la nivelul membrelor
4. Epilepsia mioclonica cu fibre musculare rosii in lambouri
Etiologier = tranzitie A G in pozitia 8.344 in gena tARN-Lys
F lipsa traducerii la nivel mitocondrial
Fenotip clinic = variabil - depinde de gradul de heteroplasmie
mioclonie intensa, ataxie progresiva, convulsii generalizate, dementa
5. Sindromul MELAS
(Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, stroke-like episodes)
Etiologie = tranzitie A G in pozitia 3.243 in gena tARN-Leu - 80% din cazuri
F reducerea vitezei de traducere la nivel mitocondrial
Fenotip clinic = variabil - depinde de gradul de heteroplasmie
2.2. Boli mitocondriale cu manifestari degenerative
1. Boala Parkinson
Etiologie = mutatii genom nuclear/mitocondrial in ADNmt din ganglionii bazali
raport ADN normal / ADN mutant de 10X mai mare la bolnavi
Fenotip clinic
afectare neuroni dopaminergici din putamen, n. caudat si s. neagra
F radicali liberi generati de MAO
reducerea activitatii complexului I in neuroni, fibre musculare
fenomene neurologice tipice, facies tipic
2. Scleroza laterala amiotrofica
Etiologie = mutatii A-D cu penetranta inalta in gena SOD
F rata inalta de mutatii pe ADNmt
Fenotip clinic = degenerare motoneuroni somatici (trunchi si maduva)
3. Boala Alzheimer
Etiologie = mutatii in ADNmt din cortex
Fenotip clinic = reducerea activitatii PDH si a complexului I, deficit energetic
4. Cardiomiopatia dilatativa
Etiologie = deletii variate in ADNmt
Fenotip =variabil - cardiomiopatie cu evolute variabilala varste tinere
5. Diabet zaharat insulino-dependent
Etiologie = mutati i ADNmt din celulele β-insulare
Fenotip clinic -variabil intoleranta la glucoza
5. Senescenta
Etiologie
acumulare de mutatii in genomul mitocondrial
F deficit de ATP - progresiunea semnelor senescentei
deletii ~ 5Kb in ADNmt din substanta neagra, putamen si n. caudat
deletii ~ 3Kb in ADNmt din fibrele musculare scheletice
deletii ~ 3,6Kb in ADNmt din fibrele musculare cardiace
mutatii in ADNmt din piele, rinichi, ficat, diafragma etc.
Fenotip
dereglari in functionarea lantului respirator
scaderea cu 50% a ratei de sinteza a mARN si tARN in tesuturile afectate
apoptoza celulara + senescenta
