|
|
|
FARMACOGENETICA
- Farmacogenetica = ramura geneticii
- determinismul genetic al raspunsului individual la metabolizarea drogurilor
- boli genetice (crizele de porfirie, de guta etc) medicamente
- Rata de metabolizare variatii ale raspunsului individual la un medicament
- Reactia la un anumit medicament a unui grup mare de persoane
- distributie continua = gaussiana
metabolizarea medicamentului = controlata poligenic
- distributie discontinua determinism monogenic
- Variatii genetice a raspunsului au fost constatate pentru:
- peroxidul de hidrogen, izoniazida, succinilcolina, anestezice,
primaquina, anticoagulante, tiopurina, fenilbutazona, alcool etc
1. Acatalazemia
Locus gena = 11p13
Defect molecular = deficit de catalaza peroxidul de hidrogen nu se descompune
Fenotip clinic = ulceratii la nivelul mucoaselor
Transmitere = A-r
2. Defecte genetice in metabolizarea alcoolului
Locii genelor = 4q21
Produsi genici = alcooldehidrogenaza (ADH) /acetaldehid dehidrogenaza (ADDH)
- ADH - codificate de trei gene:
‑ ADH-1 ‑ subunitatea α - exprimata in perioada fetala
‑ ADH-2 ‑ subunitatea β - exprimata la adult
‑ ADH-3 ‑ subunitatea γ
- ADDH - 2 izoenzime
- ADDH-1 - exprimata in citosol
- ADDH-2 - exprimata in mitocondrii
- allele amorfe - la populatiile din Asia de Est
Alcoolismul = corelat cu factori de risc genetici
- rata crescuta de concordanta la gemeni
- prevalenta ridicata printre rudele alcoolicilor
- reactia neplacuta la consumul de alcool
(greata, varsaturi, eritem facial etc)
- eritemul facial acut - consecinta deficitului marcat de ADDH-2
3. Deficitul de pseudocolinesteraza plasmatica
Succinilcolina = miorelaxant preoperator
- persoane normale
- degradare rapida = apnee tranzitorie (2‑3') = relaxare musculara
- 1/200 de persoane
- apnee prelungita -1h = stop respirator
Defect metabolizare - genetic - 3 alele (a-1=normala / a-2=hipomorfa / a-3=amorfa)
- a-1/a-1= genotip homozigot normal = activitate enzima = ~100%
‑ a-1/a-2 = genotip heterozigot = deficit relativ = 10-40%
‑ a-1/a-3 = genotip heterozigot = deficit marcat = 40-60%
‑ a-2/a-2 = genotip homozigot = deficit grav = 60-80%
‑ a-2/a-3 = genotip heterozigot = deficit >85%
‑ a-3/a-3 = genotip homozigot = deficit 100%
4. Deficitul de glucozo‑6‑fosfat dehidrogenaza (G-6-PD)
Locus gena - Xq28
Mutatii = 200 alele amorfe / hipomorfe
- frecvente in zonele cu malarie endemica = avantaj heterozigoti
Fenotip clinic = crize hemolitice la administrarea de:
- primaquina
- fenacetina
- nitrofurantoina
- sulfonamide
- aspirina (uneori)
- crizele pot fi declansate si de consumul boabelor de Vicia faba
5. Deficitul de N‑acetil‑transferaza
Rol in inactivarea izoniazidei, fenitoinei, sulfaralazinei si hidralazinei
Metabolismul izoniazidei 2 fenotipuri: inactivatori rapizi si lenti
- a) Inactivatorii rapizi
- T1/2 plasmatic = 45‑80'
- eliminarea urinara / 24h = 30%
- b) Inactivatorii lenti
- allele amorfe / hipomorfe
- T1/2 plasmatic = 140‑200'
- eliminarea urinara / 24h = 3%
- acumularea polinevrita, lupus eritematos, afectare hepatica
6. Deficitul de tiopurin-metil-transferaza
Metabolizarea purinelor metilare tiopurin‑metil‑transferaza
- 6‑mercaptopurina, 6‑tioguanina, azatiopurina
Tiopurinele sunt utilizate in
- tratamentul diferitelor neoplasme
- prevenirea respingerii grefelor de tesuturi sau organe
Mutatii - alele polimorfe
- alele amorfe - ~ 0,3% din indivizi
- efectul tratamentului - redus
- efecte secundare - severe
- alele hipomorfe
- alele hipermorfe
- se pot utiliza doze mari
- raspuns terapeutic bun (ex. leucemia infantila)
7. Raspunsul anormal la debrisoquina
Debrisoquina = antihipertensiv - 2 fenotipuri - inactivatori lenti si rapizi
- a) Inactivatorii lenti
- Locus gena - 6q13 (familia de gene a citocromului P450)
- Efectul mutatiilor = alele amorfe / hipomorfe = deficit in procesul de hidroxilare
- 5-10% din pacientii cu HTA din Europa
- Fenotip - ineficienta la tratament = TA crescuta
- b) Inactivatorii rapizi
- Locus gena - 22q13
- Efectul mutatiilor = mutatii hipermorfe
- Fenotip - metabolizare prea rapida = TA scade prea mult = hipotensivi in timpul terapiei
- susceptibilitate la reactii adverse si la alte medicamente
- ex. β-blocantele de tipul propanololului si metoprololului
8. Boli ereditare cu raspuns modificat la terapia medicamentoasa
- 1. Porfiria variegata - crize acute declansate dupa ingestie barbiturice / alcool
- 2. Hemoglobinopatii - crize hemolitice dupa administrare de sulfamide
- 3. Guta - crize de guta dupa administrarea unui ca diuretic a clorotiazidei
- 4. Diabet noninsulino‑dependent
- eritem facial dupa asociere clorpropamida (hipoglicemiat) cu alcool
