|
|
|
Tuberculoza pulmonara - Etiologie
Agent patogen
Agentii patogeni ai tuberculozei umane sunt bacterii de genul Mycrobacterium, gen unic al familiei Mycrobacteriaceae, din ordinul Actionomycetales.
Genul cuprinde peste 70 de specii care au in comun:
- forma baciliara
- imobilitatea
- acidoalcoolorezistenta
- multiplicarea lenta
- aerobioza obligatorie
Dupa 1950, puternic impulsionata de aparitia chimioterapiei specifice, microbacteriologia a facut progrese rapide, care au permis o mai completa carecterizare a genului (biochimica, imunologica si genetica) si au marit considerabil numarul speciilor cunoscute. Daca in primele decenii ale secolului nu fusesera identificate decat cateva specii (M. tuberculosis, M. bovis, M. avium si M. leprae) , toate patogene pentru om, cercetarile din perioada postbelica au demonstrat ca genul Mycrobacterium este larg reprezentat in natura prin numeroase alte specii, distincte de bacilii tuberculozei umane (microbacterii "atipice" sau "netuberculoase" ) parte saprofite, parte potential patogene pentru om.
Clasificarea microbacteriilor
Agentii tuberculozei umane sunt grupati in complexul M. tuberculosis, format din speciile M. tuberculosis, M. bovis si M. africanum. Toate aceste specii sunt strict patogene, germenii nemultiplicandu-se decat in tesuturile organismului parazit (parazitism obligatoriu) .
Schemele taxonomice folosite in prezent in microbiologia clinica impart cele circa 30 de specii microbacteriene care pot fi izolate la om dupa urmatoarele ctiterii majore:
- patogenitatea la om (stricta, potentiala sau nula) ;
viteza cresterii pe medii artificiale (lenta sau rapida) , si
- pigmentatia coloniilor (necromogene si cromogene) .
* Dupa criteriul patogenitatii, o prima distinctie trebuie facuta intre microbacteriile tuberculoase si cele netuberculoase:
Complexul M. tuberculosis (strict patogen) : M. tuberculosis (necromogen) , M. bovis (necromogen) , M. africanum (necromogen) .
Microbacterii netuberculoase potential-patogene
a) cu crestere lenta:
- complexul M. avium (necromogen) : M. kansasii (fotocromogen), M. scrofulaceum (scotocromogen), M. ulcerans (necromogen), M. marinum (fotocromogen) , M. xenopi (scotocromogen) , M. szulgai (scotocromogen) , M. simiae (fotocromogen/ necromogen) , M. haemophilum (necromogen) .
b) cu crestere rapida: M. fortuitum (necromogen) , M. chelonei (necromogen) .
c) M.leprae
Microbacterii netuberculoase nepatogene
a) cu crestere lenta: M. gordonae (scotocromogen) , M. gastri (necromogen) , complexul M. terrae, M. flavescens (scotocromogen) .
b) cu crestere rapida: M. smegmatis (necromogen) , M. vaccae (necromogen) si complexul M. parafortuitum (necromogen) .
* Viteza cresterii in culturi (lenta sau rapida) . Majoritatea speciilor microbacteriene se multiplica lent, cu un timp de replicare ("timp de generatie" ) de 15-20 de ore, astfel incat pe mediile de cultura cu ou (Loewenstein-Jensen, Tebeglut e.t.c.) primele colonii mature apar dupa circa 3 saptamani. Prin contrast, microbacteriile cu crestere rapida dau nastere la colonii vizibile dupa 5-7 zile.
* Pigmentatia coloniillor (necromogene si cromogene) . Speciile complexului M. tuberculosis sunt necromogene (colonii alb-galbui) .
Identificarea M. tuberculosis are drept criterii de baza:
- morfologia macroscopica a coloniilor si aspectul microscopic al frotiurilor preparate din colonii;
- testul niacinei pozitiv. 98% din tulpinile de M. tuberculosis produc niacina (acid nicotinic) care, excretata in mediul de cultura, poate fi extrasa si evidentiata biochimic. Prin contrast M. bovis si majoritatea microbacteriilor netuberculoase sunt niacin-negative;
- alte teste biochimice (testul catalazei, testul nitrat-reductazei, testul chimiosensibilitatii la PAS s.a.) care permit in unele cazuri-problema diferentierea M. tuberculosis de M. bovis si de micobacteriile atipice.
Identificarea exacta a speciilor sau grupurilor de specii ("complexe" ) de micobacterii netuberculoase este o operatie laborioasa, de competenta laboratoarelor de referinta.
Testarea chimiosensibilitatii micobacteriilor consta in compararea cresterii germenilor pe medii-martor (fara medicamente) si pe medii-test (cu medicamente incorporate) dupa insamantarea unui esantion reprezentativ din populatia bacteriana testate (inoculul) . Pe mediul-martor cresterea este constanta, in timp ce pe mediul-test cresc numai germenii cu chimiorezistenta.
Strucura biochimica
Bacilii tuberculosi contin 80-85% apa si 15-20% rezid uscat format din saruri minerale si substante organice (lipide, glucide si protide) . Caracteristic este continutul ridicat de substante lipidice al corpilor bacilari (30-40% din rezidul uscat) , substante cu rol important in diferentierea epitelioida si giganto-celulara a celulelor mezenchimale (tuberculofosfatide si acizi grasi) , in acidoalcoolorezistenta (acidul nicolic) , in virulenta micobacteriana (cord-factorul) , in efectele toxice ale infectiei (fractiunea ceroasa) s.a. .
Fractiunea protidica a bacililor tuberculosi are drept principal reprezentant tuberculina, preparata de Koch prin concentrarea filtratelor de culturi bacilare omorate prin caldura si utilizata in prezent sub forma purificata sub denumirea de P.P.D ( "purified protein derivative" ) in diagnosticul infectiei tuberculoase. Tuberculina este netoxica pentru organismul animal neinfectat dar produce, chiar in doze minimale, reactii de hipersensibilitate intarziata la organismele alergizate specific prin infectia bacilara.
Glucidele bacilare sunt in cea mai mare parte legate de protide, lipide si acizi nucleici. Singurul polizaharid liber identificat a fost glicogenul.
Echipamentul enzimatic este format din amidaze, transamidaze, ureaze, fosfataze, lipaze si catalaze s.a. . Constelatia enzimatica este alaturi de morfologia coloniilor, rezistenta la tuberculostatice, patogenitatea la animalele de laborator s.a. , un caracter important de diferentiere al diferitelor specii si variante micobacteriene (de ex. : bacilii INH rezistenti sunt frecvent lipsiti de catalaza) .
Bacilii tuberculosi nu secreta exotoxine, dar dezintegrarea lor pune in libertate fractiuni protidice si lipidice cu actiune toxica primara, iar sensibilitatea specifica confera antigenilor bacilari si in special tuberculo-proteinei efecte toxice de tip particular.
Rezistenta fata de agenti fizici si chimici
Bacilii tuberculosi sunt mai rezistenti decat alte bacterii fata de actiunea agentilor fizici si chimici datorita hidrofobiei peretelui bacilar, foarte bogat in lipide, precum si gruparii obisnuite a germenilor in gramezi. Aceasta rezistenta creste considerabil atunci cand bacilii sunt inglobati intr-un invelis organic protector asa cum este, de exemplu, cazul sputei. Bacilii tuberculosi sunt practic insensibili la frig (pana la -1800C) si foarte rezistenti la uscaciune. In schimb pot fi omorati prin expuneri de durata variabila (15 min-24 ore) , in functie de materialul contaminant si agentul sterilizant, la lumina, caldura si substante antiseptice.
Agentii curenti folositi pentru sterilizarea obiectelor contaminate si a excretelor bacilifere sunt:
- lumina solara si razele ultraviolete;
- caldura umeda (fierbere, autoclavare) ;
- substante antiseptice (vapori de formol la 500C, cloramina 5-10%, clorura de var 20%, hipoclorit de sodiu 0.5%, fenol 0.5%, crezol 10%, lizol 1-5% s.a.) .
Transmiterea infectiei tuberculoase
Surse de infectie
Principalele surse de infectie tuberculoasa sunt reprezentate de:
* bolnavii de tuberculoza pulmonara baciliferi in special purtatori de leziuni cavitare, in perioada care precede depistarea si aplicarea chimioterapiei specifice. Majoritatea acestor bolnavi elimina zilnic prin sputa pana la 109 bacili cu chimiosensibilitate si virulenta intacte. Frotiul direct din sputa este, la acesti bolnavi, cvasiconstant pozitiv. Chimioterapia eficienta anihileaza foarte rapid contagiozitatea bolnavilor tratati, reducand la proportii minime riscul imbolnavirilor in focar. Pericolul de contaminare este mai mic, nu insa neglijabil, pentru contactii bolnavilor cronici eliminatori de germeni chimiorezistenti, ai bolnavilor refractari la tratament ca si ai bolnavilor paucibacilari. Unii bolnavi bacifilieri prezinta un pericol crescut de raspandire a infectiei datorita specificului profesiunii lor (cadre didactice, salariati din sectorul alimentar s.a. ) . In general bolnavul bacifilier cunoscut supus masurilor de profilaxie este mai putin contaminat pentru ambianta decat bolnavul necunoscut.
* bolnavii de tuberculoze extrapulmonare active, deschise sau fistulizate (urogenitale, osteo-articulare, ganglionare etc. ) , constituie o sursa de o importanta secundara atat datorita scaderii prevalentei tuberculozelor extrarespiratorii cat si paucibacilaritatii obisnuite a acestei categorii de leziuni.
* animale bolnave de tuberculoza in special bovideele infectate cu micobacterii de tip bovin, care raspandesc infectia prin produsele lor naturale si patologice (lapte, urina, fecale) . Ocazional se pot produce contaminari si de la unele animale domestice (caini, pisici) , bolnave de tuberculoza sau de la animale de laborator.
Cai de patrundere ale infectiei in organism si mecanismul contaminarii
De la sursa de contaminare, bacilii sunt imprastiati in mediul ambiant prin sputa, urina, fecale, puroi, lapte etc. , prin inhalarea particulelor bacilifere cu diametru mic (sub 5 m) capabile sa formeze dispersii mai stabile in atmosfera si sa patrunda in caile aeriene periferice.
Tusea, stranutul si toate actele fiziologice care pot produce expiratii fortate (strigat, ras, cantat sau chiar vorbirea) fragmenteaza sputa in picaturi bacilifere (picaturile Flugge) cu diametru mare (10-500 m) care sunt proiectate in jurul bolnavului pe o raza care poate atinge 0.8-1.5 m. Aceste picaturi nu pot ajunge in caile respiratorii expuse, ci sunt blocate de filtrul nazal sau eliminate din bronhiile mari prin miscarea mucociliara. Ele devin insa intens contaminate dupa ce se transforma prin evaporarea rapida a apei pe care o contin in "nucleosoli" , nuclei deshidratati ai picaturilor bacilifere continand fiecare 1-2 bacili. Nucleosolii formeaza dispersii mai stabile in atmosfera si datorita dimensiunii lor reduse ( 5 m) , pot patrunde pana la alveole, mai ales in urmatoarele conditii favorizante:
- densitate mare de nucleosoli in jurul marilor eliminatori de bacili;
- contact strans intre sursa si contacti;
- frecventa mare a tusei si stranutului la cei expusi (cresterea vitezei aerului inspirat) ;
- aparare bronhopulmonara deficitara la cei expusi (epurare mucociliara ineficienta a nucleosolilor) .
Aceste conditii sunt cumulate la copiii contacti din focarele de tuberculoza mai ales atunci cand fac bronsite repetate sau boli infecto-contagioase ca gripa, rujeola sau tusea convulsiva. Personalul de ingrijire al vitelor bolnave se poate contamina pe cale inhalatorie cu bacili de tip bovin continuti in lapte si dejectii.
Picaturile bacilifere de sputa si alte produse infectate se depun pe sol, podea, haine sau diferite obiecte transformandu-se prin uscare in praf bacilifer cu insusiri contaminante. Mobilizat de curenti de aer praful bacilifer, in care bacilii isi conserva virulenta timp de cateva saptamani, poate contamina chiar si la distante mai mari.
Mai putin frecventa este calea de injectie digestiva prin consumarea de alimente infectate (lapte sau produse lactate nesterilizate) sau prin contactul bucal cu mainile sau cu obiectele infectate (copii mici) . Aceasta cale este relativ rara datorita faptului ca pentru a se realiza infectia digestiva este nevoie de un numar de 3 000 de ori mai mare de germeni decat in infectia aeriana, precum si datorita diminuarii surselor de infectie prin masuti veterinare si sterilizarea laptelui.
Cu totul exceptionale sunt infectiile pe cale cutanata sau mucoasa (piele, faringe, amigdale, nas, conjunctive) care se produc de regula la nivelul unor solutii de continuitate ale epiteliilor cutaneo-mucoase sau pe cale intrauterina (contaminarea transplacentara a fatului de catre mama tuberculoasa) .
Indiferent de mecanismul contaminarii, sansele de infectie sunt cu atat mai mari cu cat sursa de bacili este mai intens bacilifera, contactul intre contaminant si contaminat este mai apropiat si mai prelungir, iar patrunderea germenilor in organism se repeta de mai multe ori (copii cu contact bacilar intrafamiliar, focare necunoscute de tuberculoza in scoli, internate sau cazarmi, personal de ingrijire a bolnavilor de tuberculoza s.a. ) .
Raspunsul la tuberculina
Tuberculina a fost preparata de R. Koch (1890) prin concentrarea unui filtrat de cultura de bacili tuberculosi omorati prin caldura (A.T.=Altuberkulin sau O.T.=Oldtuberculin) . Ulterior tuberculina bruta a fost purificata ajungandu-se la derivate proteinice purificate (PPD= protein purified derivative) din care unele loturi, conservate la Institutul de seruri din Copenhaga, au fost declarate produse standard internationale.
Principiul activ al tuberculinei este reprezentat de tuberculoproteine, continand cel putin sapte antigeni specifici identificati imunoelectroforetic.
Tuberculina determina la organismele sensibilizate:
- manifestari locale (edem, infiltratie celulara, flictene, eventual necroza) ;
- manifestari generale (febra, hipotensiune, colaps vascular) ;
- manifestari focale (edem, congestie, hemoragii la nivelul leziunilor tuberculoase, indiferent de localizarea acestora) .
Spre deosebire de alte tipuri de reactie, azi practic abandonate (cutireactia si reactiile precutana, subcutana, conjunctivala s.a. ) , intradermoreactia (IDR) prezinta avantajul de a permite dozarea exacta a cantitatii de antigen injectat si, mai ales, de a evita reactiile generale si focale. Pentru aceste motive ea a devenit modalitatea curenta de practicare a reactiei la tuberculina.
Testul tuberculinic negativ indica anergia pielii la tuberculoproteine, anergie intalnita la persoanele inca neinfectate cu bacili tuberculosi, nici pe cale naturala si nici artificiala (vaccinat) . In mod exceptional, cauza anergiei poate fi sterilizarea infectiei (reversiunea alergiei) .
In urmatoarele situatii, relativ rar intalnite, o IDR negativa nu exclude prezenta infectiei:
- primoinfectie foarte recenta (in faza antialgerica) ;
- sarcoidoza, limfogranulomatoza maligna, neoplazii avansate (boli asociate cu o depresiune a reactiilor de hipersensibilitate intarziata) ;
- in tuberculozele foarte grave; miliare, meningite, ftizii terminale si in unele tuberculoze comune "areactive" .
Eclipse temporare ale reactiei de tuberculina pot fi determinate de unele boli infectioase acute (rujeola si mai rar gripa, tuse convulsiva, scarlatina s.a. ) , casexia, socul traumatic sau chirurgical, menstructia si graviditatea, rezele X sau ultraviolete, corticoterapia s.a. .
Testul tuberculinic pozitiv indica prezenta infectiei, dar nu poate diferentia alergicul 1sanatos1 de alergicul purtator de leziuni active (bolnav) ori cicatricele (vindecat) .
Infectiile intense (forte) indica un "risc crescut" (statistic) de boala activa, dar ca semn izolat nu prezinta semnificatie diagnostica.
La om, hipersensibilitatea la antigenele bacilare persista timp indelungat dupa vindecarea clinica a infectiei primare ca urmare a supravietuirii unui numar redus de germeni in leziunile reziduale (stimul antigenic endogen) , a suprainfectiilor ocazional repetate (stimul antigenic exogen) si a pastrarii informatiei antigenice in limfocitele sensibilizate (memorie imunologica) .
Morfopatologia tuberculozei
Tabloul morfologic al tuberculozei umane se caracterizeaza prin bimorfism lezional, reactia inflamatorie specifica avand fie o dominanta productiva, fie una exsudativa.
Cele doua tipuri lezionale apar frecvent intricate in proportii variate. In evolutia bolii se poate observa trecerea de la un tip lezional la altul in ambele sensuri.
Leziunile exsudative se constituie in secventa clasica hiperemie-plasmexodie-diapedeza si au expresia cea mai tipica in plamani si seroase, care prin structura lor anatomica favorizeaza acumularea exsudatelor (alveolite, pleurezii, pericardite etc. ) . Spre deosebire de leziunile productive, cele exsudative pot fi lipsite de orice specificitate histopatologica, exceptand prezenta bacililor tuberculosi. In plamani diseminarile hematogene dau nastere la microfocare multiple ( "granulatii tuberculoase" sau "tuberculi miliari" ) , in timp ce focarele bronhogene pot fi de tip acinar sau acinonodular (cu diametrul de 1-1.5 cm si aspect de rozeta) , iar in cazul embolizarii unor bronhii mai mari sau al confluarii mai multor focare de mici dimensiuni, de tip lobular, segmentar sau lobar realizand plaje lezionale difuze cu caracter infiltrativ-pneumonic.
Leziunile exsudative apar atunci cand germenii prolifereaza in numar mare, crescand prin produsele lor de dezintegrare incarcatura antigenica locala si/sau cand hipersensibilitatea fata de antigeni este inalta.
In general leziunile exsudative au o pronuntata tendinta la cazeificare si lichefiere, iar prin eliminarea bronsica a cazeumului la excavare cu formarea cavernelor tuberculoase.
Leziunile productive (proliferative) . Leziunea elementara de tip productiv este granulomul tuberculos. Granulomul este un grup circumscris si compact de celule inflamatorii, in majoritate fagocite mononucleare de tip epitelioid, forme diferentiate ale macrofagelor de origine locala sau recrutate din sange ca monocite circulante. Granuloamele se constiuie prin aflux de macrofage atunci cand in tesuturi patrund particule care fagocitate sunt greu degradabile prin digestie intracelulara (praf, microorganisme, detritusuri tisulare s.a. ) . Fagocitatea unor particule imunogene-ca micobacteriile-duce la aparitia granuloamelor imune, formate din macrofage in curs de replicare activa si alte celule recrutate din sange (monocite, limfocite, granulocite polinucleare) .
In tuberculoza raspunsul imun confera granulomului epitelioid forma tipica de folicul tuberculos (Koester) cu centru cazeos la marginea caruia se observa un numar de celule gigante multinucleate (Langhans) si inoconjurat de o coroana de limfocite, macrofage, fibroblasti si rare granulocite. Foliculul poate fi lipsit de necroza centrala avand aspect de nodul sau simpla aglomerare de celule epitelioide.
Extinderea locala a leziunii se realizeaza prin contopirea periferiei granuloamelor si confluenta maselor cazeoase, ajungandu-se treptat la leziuni perceptibile macroscopic sub forma de "tuberculi" de dimensiuni variate.
Un al doilea aspect caracteristic al leziunii proliferative tuberculoase este reprezentat de tesutul de granulatie tuberculos, tesut reactional activ format prin proliferarea difuza a celulelor mezenchimale din jurul ariilor necrotice sau sever modificate: structura sa este de tesut conjunctivo-vascular format dintr-o masa de macrofage, in majoritate diferentiate epitelioid, asociate cu altele (limfocite, plasmocite, granulocite) si traversate de o retea neoformata de capilare sangvine si limfatice. Procesul granulativ este indus de produsii antigenici pe care germenii ii difuzeaza spre periferia lezionala unde masa macrofagelor activate edifica elementele tesutului reactiv. In functie de rezistenta imunitara a gazdei tesutul de granulatie poate opri, prin incapsulare sau prin penetratie urmate de transformare fibroasa, progresia leziunilor sau dimpotriva favoriza extensia acestora prin necroza stratului intern granulativ si inlocuirea lui proliferativa la periferie.
Necroza cazeoasa, fenomen cvasipatognomonic in contextul leziunilor tuberculoase, realizeaza arii semi-solide, omogene, albe-galbui, evocand macroscopic aspectul branzei (in lat. cazeum) .Cazeumul nu contine tesut conjunctiv si nici vase sangvine sau limfatice. Vestigii de fibre elastice si reticulinice pot fi evidentiate ultramicroscopic.
Lichefierea cazeumului afecteaza cu mare frecventa leziunile tuberculoase, fie imediat dupa necroza, fie la distante de luni, ani sau decenii. Ca si in cazul necrozei, hipersensibilitatea intarziata este o conditie indinspensabila a fenomenului lichefierii. Desi factorii declansanti sunt inca necunoscuti, se atribuie echipamentului enzimatic al macrofagelor activate, vii sau moarte, rolul principal in mecanismul lichefierii, al carui moment initial este eliberarea de factori osmotic-activi urmata de absorbtia de apa din tesutul inconjurator.
Lichefierea elibereaza bacilii din 1blocajul1 realizat de cazeificarea uscata. In cazeumul lichefiat bacilii, in majoritate extracelulari, prolifereaza exponential atingand o densitate enorma (10 7-109 in cavernele tuberculoase) si ajungand, prin efractie, in alte teritorii anatomice pot extinde si agrava lezuinile.
Procese reparatorii. Tesutul de granulatie tuberculos are o intensa activitate fibrilogenetica al carui termen final este fibroza colagena retractila. Aceasta poate realiza fie incapsularea focarelor, fie organizarea lor prin penetratie nesistematizata. Fibroza se insoteste de pierderea prograsiva a stigmatelor histologice specifice (foliculi tuberculosi, arii de necroza, aglomerari de celule epitelioide) . Cazeumul solid se poate transforma in timp in mici focare calcifiate sau chiar ostificate.
Resorbtia focarelor lezionale nu este in general posibila decat in absenta fenomenelor necrotic-distructive.
Procese extensive. Focarele tuberculoase pot invada ariile tisulare contigue marindu-se in "pata de ulei" , pot genera prin propagare canaliculara (bronsica, urinara s.a. ) , focare noi in acelasi organ (tractus) , sau pot da nastere la metastaze la distanta pe cale hematogena si/sau limfatica.
Imunomorfogeneza. Reactia histopatologica a organismului animal inainte de aparitia raspunsului imun specific pare a fi constituirea unui modul epitelioid, rezultat prin acumularea locala de macrofage si diferentierea lor epitelioida sub influenta produselor de dezintegrare ale bacililor fagocitati. In acest stadiu fenomenele exsudative sunt de regula minore, exceptand unele situatii speciale (rezistenta nativa deficitara si tesuturi, ca plamanii sau seroasele, favorizand exsudatia) .
Dupa edificarea raspunsului imun leziunile dobandesc urmatoarele trasaturi noi avand ca principal substrat hipersensibilitatea intarziata:
- intensificarea reactiilor exsudative, in special in plamani si seroase;
- necroza de cazeificare (nodulii epitelioizi se transforma in foliculi tuberculosi) ;
- tendinta la lichefiere a leziunilor cazeoase;
- reactia granulativ-fibroasa a tesutului perilezional.
