Exista peste 400 antigene sanguine, din care o treime pot determina conflict Ag-Ac intre fat si mama.

Incompatibilitatea in sistemul ABO este raspunzatoare de 2/3 din izoimunizarile feto-materne. Are o incidenta de 20% (5% boala hemolitica) dar induce forme clinice usoare, deoarece:

hematiile fetale incompatibile sunt eliminate (distruse) mai rapid din sangele matern;

situsurile antigenice A si B fetale sunt diminuate (fata de viata adulta);

majoritatea Ac materni anti-A si anti-B sunt IgM, care nu trec bariera placentara.

Izoimunizarea Rh prezinta o deosebita importanta din cauza frecventei si a posibilelor consecinte grave ale bolii hemolitice neonatale (mortalitate perinatala de 4-25%) - ceea ce o face sa devina o problema de sanatate publica. Relevanta studierii si diagnosticului sau corect rezida si in posibilitatea profilaxiei

A. Definitie

Stare patologica in cursul gestatiei caracterizata de aparitia anticorpilor materni anti-antigene eritrocitare fetale din sistemul Rh, cu pasajul transplacentar al acestor Ac si distructia eritrocitelor fetale purtatoare de antigen. Sistemul genic Rh este constituit din 6 gene alele, Cc, Dd, Ee, din care cel mai antigenic este D, restul fiind putin imunogenice. Se asimileaza, de aceea, izoimunizarea Rh cu cea anti-D.

Izoimunizarea in sistemul Rh este responsabila de aparitia a 97% din cazurile de boala hemolitica fetala grava, forma severa de icter hemolitic si icter nuclear.

B. Epidemiologie

1. Incidenta

15% din populatia feminina caucaziana este Rh negativa

10 % din cupluri sunt incompatibile in sistemul Rh

0,5 - 1,5% din totalul nasterilor

2. Factori de risc

sarcina cu fat Rh pozitiv la gravida Rh negativa

partener Rh pozitiv homozigot (DD) risc de incompatibilitate feto-materna 100%

compatibilitate feto-materna in sistemul ABO

avort (2% avort spontan, 5% avort indus medical)

sarcina ectopica

amniocenteza

biopsie trofoblastica

hemoragie feto-materna (sarcina oprita in evolutie, placenta praevia, DPPNI)

manevre obstetricale

operatia cezariana

antecedente transfuzionale sau grefe de organe;

Sarcina molara

gravida Rh negativa cu mama Rh pozitiva (teoria "bunicii buclucase").

C. Etiopatogenie

1. Izoimunizarea gravidei

Fenomenul (cu sinteza de Ac anti-D) se poate produce prin trei cai principale:

a)        pasaj de eritrocite fetale ce exprima antigene Rh-D in cursul sarcinii (incepand inca de la 13SA, dar mai mult in trimestrul III), avortului sau mai ales in timpul nasterii

b)       transfuzie cu sange Rh pozitiv

c)        pasaj de eritrocite materne Rh pozitive spre fatul feminin Rh negativ, care, mai tarziu, ajuns la maturitate, poate dezvolta o reactie imunologica anamnestica in cursul gestatiei cu fat Rh pozitiv - mecanism rar intalnit (teoria "bunicii buclucase").

Debutul fenomenului imunologic are loc in primele 72 ore de la initiere.

Daca fatul Rh pozitiv este incompatibil cu mama si in sistemul ABO, eritrocitele fetale care ajung in circulatia mamei sunt rapid distruse de aglutininele materne (Ac) din acest sistem, fara a mai putea declansa raspunsul imunologic matern anti-D. In aceasta situatie, riscul de izoimunizare a mamei scade de la 17% la 2%.

2. Reactia imuna anamnestica / hemoliza

Dupa izoimunizare, orice sarcina Rh pozitiva (in general ulterioara), induce (prin pasajul de eritrocite fetale Rh pozitive, chiar minor) o reactie anamnestica intensa de sinteza a Ac anti-D (IgG), dupa 16 SA IgG anti-D traverseaza cu usurinta bariera placentara (au masa moleculara mica), se ataseaza antigenului D eritrocitar fetal si determina hemoliza - cu icter si anemie consecutive, de diverse gravitati.

In general, prima sarcina Rh pozitiva la o gravida Rh negativa neimunizata nu este afectata chiar daca exista pasaj de eritrocite fetale la mama, deoarece izoimunizarea induce in prima etapa sinteza de Ac anti-D de tip IgM, cu masa moleculara mare, care nu pot strabate placenta spre fat.

D. Consecinte fiziopatologice / Morfopatologie

Anemia fetala rezultata in urma hemolizei determina reactii compensatorii fetale pentru asigurarea necesitatilor fetale de oxigen. Organismul fetal incearca sa produca o cantitate mai mare de eritrocite, crescand eritropoeza extramedulara (in special hepatica si splenica), cu insuficienta hepato-celulara si hepatoslenomegalie.

Anemia induce, de asemenea, un grad de insuficienta cardiaca fetala.

Eritropoeza crescuta determina aparitia in circulatie a unor eritrocite imature care se hemolizeaza mai usor, incheind un cerc vicios din nou spre icter si anemie.

Placenta evidentiaza cateva modificari morfo-functionale:

Crestere in volum / dimensiuni, in special in grosime (> 5 cm);

Edem intens al vilozitatilor coriale;

Grad variabil de insuficienta placentara.

Insuficienta hepato-celulara  si insuficienta placentara determina hipoproteinemie. Aceasta, impreuna cu insuficienta cardiaca, poate induce anasarca fetoplacentara (edem subcutanat, hidrotorax, ascita, epansament pericardic)

Se poate instala suferinta fetala care, netratata, se poate agrava si poate duce pana la moarte fetala intrauterina.

Lichidul amniotic, datorita scaderii presiunii coloid-osmotice si a hemoliziei, prezinta:

Culoare aurie;

Crestere de volum - polihidramnios.

Bilirubina indirecta (obtinuta dupa hemoliza eritrocitelor) determina

Icter neonatal deosebit de intens;

Icter nuclear - daca bilirubinemia neonatala > 18 mg/dl poate sa induca, prin fixarea in nucleii de la baza creierului (este liposolubila) un sindrom extrapiramidal, striat, cu spasticitate, modificari de reflexe, tipat caracteristic, ochi "in apus de soare", convulsii, dispnee pana la paralizie centrala expitratorie. Evolutia este uneori grava, cu sechele neurologice sau exitus.

E. Diagnostic

1. Anamnestic

Incompatibilitatea partenerilor;

Factori de risc.

2. Semne si simptome

disproportie intre varsta de sarcina si marimea uterului

moarte fetala

coloratia icterica intensa a nou-nascutului

anemie neonatala

3. Paraclinic

a) Determinari sanguine

Grup sanguin si Rh pentru gravida;

In cazul gravidei Rh negative, determinarea, la partener, a grupului sanguin si Rh;

fenotiparea antigenelor Rh ale partenerului

In cazul partenerului Rh +: dozare Ac anti-D (test Coombs indirect);

Testul Kleihauer-Betke pentru aprecierea pasajului de eritrocite fetale spre mama;

Probe din sangele fetal (prin cordonocenteza ecoghidata) pentru determinarea:

Hemoglobinei;

Bilirubinei;

Anticorpilor fixati pe eritrocite (test Coombs direct);

Probe din sangele neonatal pentru determinarea acelorasi parametrii.

b) Amniocenteza

Realizata la > 24 (cu variatii: > 20-26) SA, permite determinarea:

Concentratiei de bilirubina - spectrofotometric la 450nm - si interpretarea conform curbei Liley - 3 zone; zona III indica un risc major de moarte fetala intrauterina in 7-10 zile

Nivelului bilirubinei libere (patologic, daca > 0,42 mg/dl);

Nivelului hemoglobinei (patologic, daca > 1,67 mg/dl);

Raportului L/S, pentru aprecierea maturitatii pulmonare

c) Ecografia

Placenta: grosime > 5cm la 30SA = patologica;

Biometrii fetale: BPD/ATD < 0,88 = hidrops fetal;

Eritoblastoza

usoara / moderata: hepatospenomegalie si polihidramnios

severa: deflectarea coloanei, edemul scalpului, al extremitatilor, miscari foarte lente, tahi- sau bradipnee, hitrotorax, hidropericard, ascita (+ hipertrofie - edem placentar).

3. Forme clinice

Afectarea fatului si nou-nascutului in izoimunizarea Rh este apreciata fidel prin valorile hemoglobinei si bilirubinei fetale.

a) Boala hemolitica se clasifica in trei forme de gravitate:

Usoara:

Hb > 12 g/dl

Bilirubina < 3,5 mg/dl

50% din cazuri

Moderata;

Hb 7-12 mg/dl

Bilirubina 3,5-7 mg/dl

25-30% din cazuri

Severa:

Hb < 7 g/dl

Bilirubina mult crescuta, cu depozitare cerebrala

20% din cazuri

b) Clasificarea legata de predominanta uneia dintre verigile patogenice grave:

anemia grava congenitala (maladia Ecklin);

icterul grav congenital (maladia Pfannenstiel);

anasarca feto-placentara (maladia Schrite);

forme clinice fruste, intricate.

4. Diagnostic diferential

incompatibilitatea ABO

alte incompatibilitati

hidropsul fetal non-imun

sferocitoza fetala

enzimopatii ale eritrocitelor fetale

F. Evolutie / Complicatii

Nediagnosticata si fara o conduita adecvata, patologia poate evolua conform celor descrise la fiziopatologie / morfopatologie - pana la complicatii severe sau fatale pentru fat - la 5-6% din gravidele cuplurilor incompatibile

G. Conduita

1. Profilaxie

a) Generala

Pregestational: educatia pacientelor pentru cunoasterea si evitarea factorilor de risc;

Intragestational: pastrarea primelor sarcini la parteneri cu incompatibilitate Rh; urmarite ca sarcini cu risc crescut.

Per- si postpartum: evitarea utililizarii ocitocicelor, a manevrelor obstetricale, a operatiei cezariene si a extractiei manuale de placenta.

b) Speciala

Administrarea de imunoglobulina anti-D la femeile Rh negative neizoimunizate - imunosupresie prin acoperirea situsurilor antigenice fetale.

Indicatii

avort

sarcina ectopica

sarcina molara

hemoragie in gestatie

amniocenteza

biopsie vilozitara

transfuzie accidentala cu sange Rh pozitiv

sistematic la 28 SA

in primele 72 ore dupa nastere

gravida cu Rh negativ;

fat Rh +

anticorpi materni anti D absenti

test Coombs direct neonatal negativ

Doza

50 g dupa terminarea sarcinilor < 12SA

300 g daca sarcina > 12SA

doze mai mari daca pasajul de eritrocite fetale spre mama > 30ml (test Kleihauer-Betke), pana cand testul Coombs indirect se pozitiveaza.

2. Masuri generale

Corecta urmarire a sarcinii - ca sarcina cu risc crescut.

3. Masuri specifice

a) In timpul sarcinii

Determinare de grup si Rh la gravida (la luarea in evidenta); daca Rh negativ, determinare la partener; daca incompatibilitate Rh, dozarea anticorpilor.

Anticorpi:

absenti - repetarea dozarii la 28-36 SA;

identificati la o dilutie de 1/64 - indicatie de intrerupere a sarcinii;

identificati la dilutii de 1/8 - 1/16 - testul este repetat lunar, incepand de la 12SA

titruri constante - supraveghere ecografica + amniocenteza > 26SA.

Amniocenteza

Indicatii: Ac > 1/64 (1/32 in cazul izoimunizarii preexistente), sindromul patologic, informatii anamnestice.

zona I Liley, - continuarea sarcinii pana la termen repetarea examenului la 2-4 saptamani;

zona II / III Liley             + sarcina > 34SA, L/S > 2 - declansarea nasterii premature;

+ sarcina 25-34SA, L/S < 2 - transfuzia intrauterina a fatului (intraperitoneal, intracordonal), repetata pana la obtinerea maturitaii pulmonare, dupa care - declansarea nasterii premature.

Transfuzia (sau exanguinotransfuzia) intrauterina se indica, in trimestrul II, pentru zonele II / III Liley sau in cazul unei Hb fetale < cu 2 g/dl fata de medie.

Glucocorticoizi - pentru accelerarea maturitatii pulmonare

b) In travaliu

Particularitatile nasterii premature distocie indusa de hepatosplenomegalia, ascita sau hitrotoraxul fetal.

Daca suferinta fetala - operatie cezariana, in interes fetal.

Echipa obstetrician-neonatolog.

c) Postpartum

Nou nascut

exsanguinotransfuzie in cazul anemiei severe sau daca bilirubina 18-20 mg/dl, pentru profilaxia icterului nuclear;

fototerapie cu raze ultraviolete pentru accelerarea transformarii bilirubinei in biliverdina (care se elimina);

fenobarbital, inductor enzimatic si protector al sistemului nervos central.

Recoltare

La mama: grup AB0, Coombs indirect test Kleinhauer;

La fat:       grup AB0 si Rh, test Coombs direct.

Profilaxie.

Reverificarea raspunsului imun al pacientei la 6 luni.

H. Prognostic

matern bun

risc crescut de prematuritate fetala, anemie severa, complicatii si sechele neurologice tardive

monitorizarea si tratamentul corect creste rata de supravietuire a nou-nascutului provenit din izoimunizare severa la peste 80%

in cazul administrarii de Ig anti-D, riscul izoimunizarii scade de 10 ori. Cu toate aceste masuri de profilaxie, 7% din aceste paciente sunt izoimunizate.