CANCER DE COL UTERIN - PARTE SPECIALA

CANCER DE COL UTERIN - PARTE SPECIALA

Obiectivele studiului

Studiul isi propune evaluarea rezultatelor terapeutice in cancerul de col uterin stadiile IIB-IIIB la 282 paciente tratate in Institutul Oncologic "I. Chiricuta" din Cluj Napoca, in perioada martie 1999 - iulie 2002, cuprinse intr-un trial randomizat de faza III.

Principalele obiective ale studiului sunt:

evaluarea rezultatelor obtinute dupa RTąCT oglindite in rezultatele histopatologice al piesei operatorii

analiza esecurilor terapeutice si a supravietuirii in functie de sterilizarea sau nu a piesei operatorii

evaluarea valorii prognostice a sterilizarii piesei operatorii dupa RTąCT in vederea gasirii unei conduite terapeutice care sa determine imbunatatirea rezultatelor actuale.

Obiectivul secundar e reprezentat de cautarea conduitei celei mai eficiente si cu cat mai putine efecte secundare.

Material si metoda

1 Caracteristicile pacientelor

In perioada martie 1999 - iulie 2002, in Institutul Oncologic "I. Chiricuta" din Cluj Napoca au fost tratate 282 de paciente cu carcinom epidermoid al colului uterin. Varsta a fost cuprinsa intre 24 - 65 de ani, cu mediana de 44 de ani. In studiu au fost cuprinse 196 de paciente in stadiul IIB (69,5%), 74 de paciente in stadiul IIIA (26,25%) si 12 paciente in stadiul IIIB (4,25%). Fiind un studiu randomizat, pacientele au fost in mod echilibrat incluse in cele doua brate ale protocolului: 138 (49%) in bratul A si 144 (51%) in bratul B. Perioada de urmarire a pacientelor a fost cuprinsa intre 2 si 72 de luni (mediana de 41 de luni) (Tabel VIII):

Tabel VIII: Caracteristicile pacientelor

2 Criterii de includere in protocol

A. Criterii de includere:

1. Carcinom epidermoid de col uterin confirmat histologic

2. Boala masurabila sau evaluabila

3. Stadiul llB, lllA si lllB (stadializare MDAH)

4. Varsta pacientelor: 20-65 de ani

5. Indice de performanta Zubrod ≤ 2

6. Probe hematologice: Hb ≥ 9 g/l, L ≥ 3000, Tr > 100.000

7. Probe renale: creatinina < 1,2 mg /l, azot < 80 mg /l

8. Expectanta de viata: minimum 3 luni.

Tabel IX: indice de performanta Zubrod

B. Criterii de excludere:

1. Prezenta unei alte tumori maligne in antecedente sau

concomitent

2. Alte tipuri histologice decat cc. Epidermoid

3. Cc de col uterin tratat anterior (prin chirurgie, RT sau CT)

4. Indice de performanta: 3-4

5. Tratament intrerupt

6. Contraindicatii cardio-vasculare sau renale pentruadministrare de DDP.

3 Bilant preterapeutic

- examen clinic efectuat de catre 2 examinatori

- biopsia tumorii, confirmare HP

- ecografia abdominala

- Rx toracica

- CT abdomino-pelvina

- cistoscopie

- ex. laborator: hemoleucograma, VSH, azot, creatinina, glicemie, probe hepatice, transaminaze.

4 Protocol terapeutic

Studiu randomizat:

I brat: RT: iradierea pelvisului la accelerator linear sau cobalt

II brat: RT + CT cu DDP = 20 mg/mp x 5 zile, la 21 zile interval

Includerea in cele doua brate se face prin tragere la sorti de catre calculator.

Radioterapia externa (RTE)

Se efectueaza cu accelerator linear sau cobalt, prin tehnica ''box'', administrand 44-46 Gy/4,5 sapt/22-23 fr pe intregul pelvis, toate portile de intrare fiind iradiate zilnic. Supraimpresiunea la nivelul colului se efectueaza printr-un fascicol pendular, o fractiune de 2 Gy/sapt (DT+10 Gy/5 fr), doza totala la nivelul colului fiind de 54-56 Gy sau CuT=10 Gy/2 fr in pct. A.

Chimioterapia

Se administreaza DDP=20 mg/mp x 5 zile, inaintea sedintei de iradiere. Ciclurile se repeta la 21 de zile.

La sfarsitul celor 4,5 saptamani de iradiere, la o doza de 44-46 Gy/pelvis + supraimpresiunea la nivelul colului, cu sau fara 2 cicluri de CT, bolnavele se reevalueaza in comun cu chirurgul: cazurile considerate operabile intrerup iradierea si la 4-6 saptamani de la terminarea iradierii se opereaza (LCHTL). Cazurile inoperabile continua schema terapeutica initiala, pana la doza totala pe pelvis de 64 Gy + 14-15 Gy/boost pe col (pendulare sau CuT). Bolnavele din bratul cu CT continua in aceeasi perioada DDP pana la 3 cicluri in total.

Protocol terapeutic

*= idem categoria A

5 Criterii de evaluare

Evaluarea raspunsului terapeutic pentru cazurile neoperate

la terminarea iradierii

la 2 luni si la 5 luni dupa terminarea RTE

- remisie completa (RC): disparitia completa a tumorii la  nivelul colului si a extinderilor sale (vagin, parametre)

- remisie partiala (RP): diminuarea cu 50% sau mai mult a leziunilor cunoscute

- stationar (ST): o scadere cu 50% a leziunilor nu a putut fi documentata, dar nici o crestere a lor cu 25%

- evolutie (EV): cresterea cu 25% sau mai mult a tumorii de la nivelul colului sau a extinderilor loco-regionale

Evaluarea raspunsului terapeutic pentru cazurile operate:

la terminarea iradierii:

- remisie completa (RC): disparitia completa a tumorii la nivelul colului si a extinderilor sale (vagin,parametre)

- remisie partiala (RP): diminuarea cu 50% sau mai mult a leziunilor cunoscute

- stationar (ST): o scadere cu 50% a leziunilor nu a putut fi documentata, dar nici o crestere a lor cu 25%

- evolutie (EV): cresterea cu 25% sau mia mult a tumorii de la nivelul colului sau a extinderilor loco-regionale

pe baza rezultatului HP al piesei operatorii:

- RC: piesa sterila

- RP: relicvat tumoral la nivelul colului

- BS: parametru(e) si/sau ganglioni si/sau transa histologic +

Evaluarea controlului local si la distanta la 3 ani

- control local

- recidiva

- centrala: la nivelul vaginului si uterului

- regionala: la nivelul structurilor pelvine sau a ganglionilor limfatici regionali (pelvini)

- metastaza:

- adenopatie inghinala, lombo-aortica, mediastinala, supraclaviculara

- hematogene: pulmonare, osoase, hepatice, etc.

Supravietuire la 3 ani - globala

- fara semne de boala

6 Metode statistice

Au fost folosite urmatoarele metode statistice :

- Kaplan -Meier pentru evaluarea supravietuirii

- logrank pentru calculul diferentei statistice

- testul Hi- patrat pentru diferenta intre doua procente

12. Rezultate

Este recunoscut faptul ca modalitatea cea mai exacta de evaluare a rezultatelor terapeutice este examenul histopatologic al piesei operatorii. La bolnavele cuprinse in studiu, in urma RTąCT s-a obtinut sterilizarea completa a piesei operatorii (remisie completa =RC) in 63% a cazurilor (179/282). La 27% (77/282) s-a obtinut remisie partiala (RP) si  9% (26/282) au fost cu boala stationara (ST). (Tabel X) :

Tabel X : Raspunsul histopatologic al piesei operatorii dupa RTąCT

Analizand cazurile la care s-a obtinut remisie completa, se observa ca in stadiul IIB s-a gasit piesa sterila in 64% a cazurilor (126/196), iar in stadiul IIIA in 59% a cazurilor (44/74). Trebuie subliniat numarul redus al cazurilor in stadiul IIIB (12) care au fost operate, cazurile selectionate fiind cu raspuns foarte bun clinic la RTąCT, ceea ce si explica procentul crescut de 75% (9/12) al cazurilor cu piesa sterila, fara a avea insa o semnificatie statistica.

O comparare a ratei remisiilor complete in functie de stadiu arata ca la 64% (126/196) din stadiile IIB s-a obtinut sterilizarea piesei dupa RTąCT, fata de numai 61% (53/86) in stadiile III, fara ca diferenta sa fie statistic semnificativa (p =0,74) (Tabel XI) :

Tabel XI: Raspuns histopatologic dupa RTąCT versus stadii clinice

Comparand rezultatele terapeutice in functie de bratul terapeutic se poate observa un procent de 55% (76/138) a remisiilor complete dupa radioterapie singura, fata de 72% (103/144) in bratul B cu RT+CT (radiochimioterapie), diferenta fiind statistic semnificativa (p= 0,02) (Tabel XII) :

Tabel XII : Raspuns histopatologic al piesei operatorii versus brat terapeutic

(A = radioterapie, B= radiochimioterapie)

Analizand raspunsul histopatologic la nivelul tumorii cervicale se poate observa aceeasi diferenta semnificativa in functie de bratul terapeutic: sterilizarea piesei operatorii in 58% a cazurilor (80/138) operate dupa radioterapie singura (RT), fata de 72% (104/144) dupa radiochimioterapia concomitenta (RT+CT), diferenta fiind statistic semnificativa (p= 0.01) (Tabel XIII) :

Tabel XIII : Raspunsul histopatologic la nivelul tumorii cervicale in functie de bratul terapeutic

Din totalul de 282 de paciente incluse in studiu dupa RTąCT, la 21 de paciente (7%) s-au gasit ganglioni pozitivi in piesa de limfadenectomie pelvina. 11 bolnave (8%) au fost in bratul A si 10 bolnave (7%) in bratul B. (Tabel XIV) :

Tabel XIV : Raspuns histopatologic la nivelul ganglionilor pelvini in functie de bratul terapeutic

Numarul ganglionilor pelvini gasiti pozitivi in bratul A au fost de 1 ganglion la 4 paciente, 2 ganglioni la 3 paciente, 3 ganglioni la 1 pacienta, 4 ganglioni la 1 pacienta, 6 ganglioni la 1 pacienta si 8 ganglioni la 1 pacienta, iar in bratul B de 1 ganglion la 5 paciente, 2 ganglioni la 2 paciente, 3 ganglioni la 3 paciente. (Tabel XV) :

Tabel XV : Numarul ganglionilor pelvini pozitivi dupa RTąCT

Se poate observa ca nu exista o diferenta semnificativa in ceea ce priveste procentul ganglionilor pelvini pozitivi intre cele doua brate terapeutice.

Importanta sterilizarii piesei operatorii este oglindita in supravietuirea la 5 ani : 87% in cazul piesei sterile versus 69% in cazul prezentei relicvatului tumoral si/sau ganglionar, diferenta fiind statistic semnificativa (p =0,01) (Figura 6) :

Figura 6 :Supravietuire versus raspuns histopatologic

La 242 de paciente (86%) este asigurat controlul bolii in urma RTąCT si chirurgie. Esecurile locale (L) au survenit intr-un procent de 6% din cazuri (18/282), metastaze la distanta (M) in 7% din cazuri (19/282) si asocierea esecului local cu metastaze (L+M) in 1% din cazuri (3/282).(Tabel XVI) :

Tabel XVI : Esecuri terapeutice dupa RTąCT si chirurgie

Analizand esecurile terapeutice in functie de stadiul bolii per total nu se poate observa o diferenta semnificativa, dar trebuie mentionata rata relativ egala a esecurilor locale si a metastazelor la distanta in stadiul IIB (6%), fata de esecurile exclusiv la distanta care au survenit in cazul stadiilor IIIB (17%), cu sublinierea numarului mic a stadiilor IIIB.

Evaluand esecurilor terapeutice in functie de rezultatul histopatologic al piesei operatorii se poate observa o corelare cu acesta, respectiv 9% (16/179) esecuri terapeutice in cazul piesei sterile fata de 14% (11/77) esecuri in cazul remisiei partiale si 50% (13/26) esecuri in cazul bolii stationare, diferenta fiind statistic semnificativa. (Tabel XVII) :

Tabel XVII : Esecuri terapeutice in functie de rezultatele histopatologice ale piesei operatorii

Valoarea prognostica a piesei sterile e si mai evidenta daca se compara rata esecurilor terapeutice survenite la pacientele la care s-a obtinut remisie completa 9% esecuri (16/179) fata de 23 esecuri (24/103) la pacientele cu relicvat tumoral dupa RTąCT, diferenta fiind statistic semnificativa (p=0.01).(Tabel XVIII) :

Tabel XVIII : Esecuri terapeutice in functie de sterilizarea piesei operatorii

13.Discutii

In literatura internationala tratamentul standard al cancerului de col uterin avansat local (stadiile IIB-IIIB) este RT+CT exclusiv. In Institutul Oncologic "I. Chiricuta" din Cluj Napoca, bazat pe o traditie intemeiata, inca si la ora actuala se practica asocierea chirurgiei la tratamentul de baza (RT+CT), in cazul cand acesta devine posibil la bolnavele cu raspuns favorabil dupa RT+CT. Insa cateva studii anterioare efectuate in Institutul Oncologic "I. Chiricuta" au aratat procentul ridicat al pieselor sterilizate dupa RT+CT preoperatorie, ceea ce indeamna la cautarea raspunsului la intrebarea daca asocierea chirurgiei determina rezultate identice sau superioare cu RT+CT exclusiva.

La lotul de paciente cuprinse in studiul de fata s-a obtinut o rata crescuta de 63% (179/282) a sterilizarii piesei operatorii: in stadiul IIB 64%, iar in stadiile III in 61,5% a cazurilor. Diferenta nu este semnificativa statistic. (Tabelul XIX):

Tabel XIX:Sterilizarea piesei operatorii in functie de stadiu si tratament

Insa aceasta sterilizare a piesei operatorii este, asa cum a mai fost aratat, corelat cu tratamentul, 72% piese sterile dupa RT+CT (bratul B) fata de numai 58% dupa RT (bratul A) diferenta fiind semnificativa statistic (p=0,01).(Tabel XIII)

Procentul ridicat de 72% al pieselor sterile dupa RT+CT preoperatorie (46+10Gy iradiere si 2 cicluri de chimioterapie cu Cisplatin) arata probabilitatea ca in cazul continuarii acestui tratament pana la doza totala de iradiere exclusiva de 64+14Gy si in total 3 cicluri de CT sa se obtina cresterea procentului pieselor sterile. Ceasta presupunere indeamna la cautarea unor factori predictivi pentru raspuns terapeutic favorabil la RT+CT exclusiva fara chirurgie, prin aceasta urmarindu-se reducerea complicatiilor determinate de asocierea mai multor metode terapeutice.

Bazat pe studii anterioare, un factor predictiv pentru raspunsul la RT+CT este dimensiunea tumorii cervicale la terminarea iradierii preoperatorii la doza de 46+10Gy.

Coreland dimensiunea relicvatului tumoral de la nivelul colului uterin la doza de iradiere preoperatorie cu raspunsul histopatologic, s-a constatat ca in cazul in care la nivelul colului uterin nu a existat relicvat tumoral la aceasta doza, rata pieselor sterile a fost de 74% (42/57). In cazul relicvatelor tumorale intre 0,1 si 2,9 cm rata remisiilor complete a fost de 65%, iar in cazul relicvatului tumoral intre 3 si 3,9 cm rata RC a fost de 60% (21/35). La relicvatele tumorale peste aceasta dimensiune, rata RC a fost redusa (24%) (Tabel XX):

Tabel XX : Corelatia dintre raspunsul histopatologic si dimensiunea relicvatului tumoral la terminarea iradierii preoperatorii

Importanta dimensiunii relicvatului tumoral la doza de iradiere de 46+10Gy este oglindita si in supravietuirea la 5 ani, care in cazul tumorilor sub 3 cm a fost de 83% fata de numai 73% pentru tumorile mai mari sau egale cu 3 cm, fara insa ca diferenta sa fie statistic semnificativa (p=0,62) (Figura 7) :

Figura 7 : Supravietuire versus dimensiune la terminare RT+/- CT

Rolul predictiv al dimensiunii relicvatului tumoral la terminarea RTąCT este subliniata si prin incidenta esecurilor terapeutice. In cazul tumorilor mai mici de 3 cm esecurile terapeutice au survenit in numai 12% a cazurilor (27/217), fata de 21% (12/58) in cazul relicvatelor tumorale de 3 cm si peste 3 cm.(Tabel XXI) :

Tabel XXI : Esecuri terapeutice versus dimensiunea relicvatului tumoral la terminarea RTąCT

Valoarea predictiva a relicvatului tumoral reiese din analiza localizarii esecurilor terapeutice. Daca in cazul tumorilor sub 3 cm rata esecurilor locale si la distanta este egala (5,99%), in cazul tumorilor egale sau mai mari de 3 cm este mult mai importanta rata metastazelor la distanta (14%) fata de numai 7% (4/58) esecuri locale.(Tabel XXII) :

Tabel XXII : Localizarea esecurilor terapeutice versus dimensiunea relicvatului tumoral la terminarea RT+CT

Raspunsul histopatologic, respectiv sterilizarea piesei operatorii, este corelat cu localizarea esecului. Daca in cazul piesei sterile (RC) atat esecurile locale cat si cele la distanta au survenit intr-un numar redus al cazurilor (5% respectiv 4%), in cazul remisiilor partiale a crescut frecventa metastazelor la distanta (8%), in timp ce in cazul bolii stationare creste foarte mult rata esecurilor locale (15%), iar a frecventei metastazelor la distanta este de 10 ori mai mare fata de cazurile cu piesa sterila. Aceste rezultate subliniaza valoarea determinanta a sterilizarii piesei operatorii pentru controlul local si la distanta. (Tabell XXIII) :

Tabel XXIII : Corelarea localizarii esecurilor cu raspunsul histopatologic

16. Concluzii

1. Studiul cuprinde 282 de paciente cu cancer de col uterin stadiile IIB-IIIB tratate in Institului Oncologic "I. Chiricuta" din Cluj Napoca in perioada martie 1999- iulie 2002, cuprinse intr-un trial randomizat de faza III.

2. Obiectivele studiului sunt: evaluarea rezultatelor obtinute dupa RTąCT, analiza esecurilor terapeutice si a supravietuirii, evaluarea valorii prognostice a sterilizarii piesei operatorii dupa RTąCT.

3. In urma RTąCT s-a obtinut sterilizarea piesei operatorii (RC) la 179/282 (63%). Rata RC a fost semnificativ crescuta in bratul terapeutic cu RT+CT (72%) versus RT singura (55%) (p=0,02), ceea ce impune tratamentul asociat RT+CT la toate cazurile avansate.

4. Supravietuirea la 5 ani creste la pacientele la care s-a obtinut sterilizarea piesei dupa RTąCT :87% versus 69%.(p<0,01)

5. Esecurile terapeutice scad la grupul de paciente cu piesa sterila (8%) versus 23% cu relicvat tumoral la nivelul colului sau a structurilor regionale (p<0,01).

6. Un factor predictiv pentru raspunsul histopatologic il reprezinta dimensiunea tumorii cervicale la terminarea RTąCT (< 3 cm versus mai mare sau egal cu 3 cm), oglindit in supravietuirea la 5 ani: 83% versus 73% (p=NS) si sterilizarea piesei : 74% versus 65%, precum si in esecurile terapeutice :12% versus 21%.

7. Sterilizarea piesei operatorii dupa RTąCT reprezinta un factor de prognostic decisiv pentru controlul local si la distanta, precum si supravietuirea la 5 ani.

8. Avand in vedere procentul crescut al pieselor sterile, RT+CT se impune ca tratament obligator in stadiile avansate.

9. Selectionarea pacientelor tratate prin RT+CT la doza 46+10Gy pe baza raspunsului terapeutic favorabil la nivelul colului (<3cm) creaza posibilitatea RT+CT exclusive, fara chirurgie, ceea ce implica reducerea frecventei complicatiilor postterapeutice.

Bibliografie:

1) Ministerul Sanatatii - Afectiuni neoplazice maligne in lume si in Romania,1995

2) Central de Calcul §i Statistics Sanitara, Ministerul Sanatatii-Mortalitatea evitabila prin cancer de col uterin, 1994

3) Chiricuta J - Cancerologie vol.I-Cancerologie generals, Editura Medicala Bucuresti, 1984, 20-22

4) Perez C.A. - Uterine Cervix J.P. Lippincott Philadelphia, 1985,167-189

5) Meanwell C.A., Blackledge G., Cox M.F., Maitland N.J. - HPV 16 DNA in normal and malignant cervical epitelium: implication for the aetiology and behaviour of cervical neoplasma, Cancer, 1987, 703-707

6) Chiricuta I., Munteanu S.,Risca M., C.-Cancerul de col uterin,Editura Dacia Cluj-Napoca, 1972, 56-63

7) I.O.C.N. - Cancerul de col uterin: documentare, indrumare, metodologie,1976

8) Perez C.A., Breaux S., Madoc-Jones H., Bedwinek J.M. - Radiation theraphy alone in the tratment of carcinoma of the uterin cervix.Analysis of tumor recurence, Cancer, 1393-1402

9) Ghilezan N.-Oncologie Generala, Editura Medicala Bucuresti, 1992

10) De Vita V.T.-Cancer Prinnciples vs Practice of Oncologyc,J.P.Lippincott Co.Philadelphia, 1997, 1013-1037

11) Berman M.L., Keys H., Creasman W -Survival and patterns of recurence in cervical cancer metastatic to periaortic lymph nodes(G.O.G.Study), Gynecol., Oncol, 1984

12) Carlson J.A. - Intraarterial Cisplatinum in management of squamous cell carcinoma of the uterine cervix, Gynecological Oncology, 1981

13) Iwins H.D. - Multidisciplinary approach to management: general considerations of treatment, Am.J.Clin.Oncol. 12, 1989,75-77

14) De Vita V.T.., Lippman M., Hubbaaard S.H. - The efect of combined modality therapy on local control and survival, Int.J.Radiat.Ther.Biol.Phys.12,1986,487-501

15) Tubiana M - The role of radiotherapy in the tratment of chemosensitive tumors, Int.J.Radiother.Oncol.Biol.Phys., 1989, 763-774

16) Krochak E. - Strategies in late stage cervix carcinoma, Gynecol.Oncol,1986, 336-345

17) Delanian S. - Bases theoretiques de l'asociation de lla cheronologie d'administration, Cancer, 1990,43-47

18) Dottino P.R., Plaxe S.C., Beddoe A.M., Johnsson C, Cohen C.J.,-Induction chemotherapy followed by radical surgery in cervical cancer,Gynecol. Oncol., 1991, 7 - 11

19) Popa O., Roman V., Oprea N. - Cancerul de col uterin in Romania,studiu epidimiologic, Oncologia, 1981

20) Stell G., Pickham M.J.: Explorable mechanism in combined radiotherapy-chemotherapy:Theconceptofaditivity, Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.5,1979, 85-91

21) Suit H.D., Westgate S.J. -Impact of improved local control on survival,IntJ.Radiat.Biol Phys. 12, 1986,453-458

22) Suit H.D. - The scope of the problem of primary tumor control, Cancer,1988,2141-2147

23) Begg A.C., Vander Kolk P.J., Devi H.L.- Radiosensitizzation by Cisplatin of RIF tumor in vitro, Int.J. Radiat.Biol, 50,1986,871-874

24) Hemequin C, Favaudou V., Balosso J., Morty M.Maylinn C. :Association radiochimiotherapies de la biologie a la clinique, Bull Cancer,1994, 1005-1013

25) Fletcher G.H., Lindberg RD, Caderao J.B. - Hyperbarie oxygen as a radiotherapeutic adjuvant in advanced carcinoma of the uterine cervix :preliminary results of a randomized trial, Cancer, 1977, 617-623

26) Kapp D.S. - The Role of Radiation Oncology in the Management of Gynecologic Cancer, Int.J.Clin.Oncol. 12, 1983, 2485-2497

27) Friedlander M.L.-The integration of chemotherapy into the management of locally advanced-cervical cancena pilot study,Gynecol.Onocol., 1994, 1-7

28) Disaia P.FLJ.-Clinical Gynecologic onocolgy,Ed. Mosby-3rd, 1988

29) Perry W. Grigsby, MD, MBA, FACR - Modification of the Radiation Response of Pacients with Carcinoma of the Uterine Cervix,Cancer Control, 4, 1999, 343-351

30) Hambunger A.D.: Squamous cell carcinoma of the cervix.In: FletcherG., ed. Textbook of Radiotherapy. Philadelphia: Lea vs Febiger, 1980: 720-722

31) Hrechchyshyn M.M.,Aron B.S., Boronow R.C.-Hydroxiurea or placebo combined with radiation to treat stagesIIIBandIVofcervicalcancerconfinedtothepevis.Jnt.J.Radiat.Oncol.BioLPhys., 1979,317-322

32) MRC Working Party-The Medical Reseach Council trial of misonidazole in carcinoma of the uterine cervix:a report from the MRC Working on misonidazol for cancer of the cervix,5r.J.IW/o/.,1984,57:491-499

33) Anonymous-A trial of Ro 03-8799(pimonidanole) in carcinoma of the uterine cervix:an interim report from the Medical ResearchCouncil Working Party onadvanced carcinoma of the cervix, Radiother. Oncol, 1993,93-103

34) Buxton E.J.-Experience with Bleomycin, Isofosfamide and Cisplatin in primary and recurrent cervical cancer,Semin. Oncol, 1992,9-17

35) SardiJ., GiaroliA., Sananes C. : Randomized trial with neoadj.chemotherapy in stage IIIB squamouse carcinoma cervix uterinr: an unexpectedt herapeutic management,/^?. J. Gynecol Cancer, 1996,85-93

36) Morris M.,Eifel P.J-Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervicalcancer,N.Engl.J.Med, 1999,1137-1143

37) Rose P.G., BundyB.N., Watkins E.b.-Concurent Cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer,AT. EnglJ.Med., 1999,1144-1153

38) James V Fiorica, M.D.-Concurent Chemoradiation for Cervical CtmcerJnt.J.GynecolCancer, 1999,352-353

39) Peters W..A.,Liu P.Y.,Barrett R.J.-Cisplatin and 5-fu plus radiation therapy are superior to radiation therapy as adjunctive therapy in high-risk early-stage carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy:report of a phase III intergroups Xudy,Cancer, 1999,345-355

40) Douple EB, Richmond R. C. :Platinum complexes as radiosensitizers of hypoxic mammalian cells.Sr J Cancer,97%,31:12-9%

41) Sirbu P., Pandele A., Chiricuta I., Setlacec D.: Chirurgia ginecologica: Operatii radicale, Ed. Medicala, Vol II, 1981, 635-1034 56) Pourquier H., Delard R., Rozan R., Grousos C.: A quantified approach to the analisys and prevention of urinary complications in radiotherapeutic treatment of cancer of the cervix, Int.J. Radiat. Oncol.Biol. Phys., 13, 1987, 1025-1033

42) Brunschwing A, Daniel W W.: Pelvic exenteration operations, Am. Surg., 71,1960, 151-159