AUTOIMUNITATEA

CONSIDERATII GENERALE

Proprietatea majora a sistemului imun este distingerea self-ului de non-self, datorita careia este posibila mentinerea homeostaziei macromoleculare. Prin elementele efectoare care ii apartin, sistemul imun poate inactiva nu numai macromolecule, agenti microbieni si celule straine, ci si celulele si macromoleculele proprii care s-au deteriorat.

Raspunsurile imune adaptative sunt uneori declansate de antigene ce nu sunt asociate cu agenti infectiosi si pot cauza boli foarte severe.

DEFINITIE

Bolile autoimune apar cand sunt initiate raspunsuri imune fata de structurile proprii (self) ale organismului, care pot fi mediate de autoanticorpi si/sau de limfocite T self-reactive.

INTRODUCERE

Nu se cunoaste in prezent cu exactitate ce anume declanseaza raspunsurile autoimune, dar s-a dovedit rolul factorilor de mediu si al factorilor genetici (in special al moleculelor complexului major de histocompatibilitate - HLA).

Exista procese de autoagresiune care tintesc fie:

a)     Determinantii antigenici ai unui singur organ, conducand la "autoimunitate cu specificitate de organ": miastenia gravis, boala Graves, boala Hashimoto, diabet zaharat tip 1, anemia megaloblastica, boala Addison, pemfigus, anemia hemolitica autoimuna, trombocitopenia idiopatica, scleroza multipla.

b)     Determinantii antigenici existenti la nivelul mai multor organe, declansand "autoimunitate sistemica": sindromul Goodpasture, artrita reumatoida, sindromul Sjőgren, lupusul eritematos sistemic, sclerodermia, polimiozita.

c)     Exista si situatii intermediare.

Autoantigenele ar putea fi incadrate din punct de vedere al accesibilitatii lor fata de actiunea sistemului imun in:

a)     autoantigene sechestrate, deci inaccesibile (spermatozoizi);

b)     autoantigene protejate de bariere anatomice sau chimice, care sunt oarecum accesibile efectelor imunitatii (mielina, structuri ale globului ocular).

Rolul cel mai important in declansarea, intretinerea si cronicizarea bolii autoimune ii revine limfocitului T.

SUSCEPTIBILITATEA LA BOLI AUTOIMUNE

In ciuda unor intense cercetari atat clinice cat si experimentale, pana in prezent s-a putut evidentia doar o susceptibilitate la diverse boli autoimune a indivizilor cu un anumit genotip al complexului major de histocompatibilitate.

Tabelul 1 evidentiaza asocierea unor genotipuri HLA cu susceptibilitatea la cateva boli autoimune. Totodata este aratata si frecventa mai mare la femei sau barbati a unor boli autoimune.

Tabelul 1. Asocierea genotipurilor HLA cu unele boli autoimune

Spre exemplu diabetul este mai frecvent la persoanele cu genotip HLA-DR3 si/sau HLA-DR4, dar de mentionat este faptul ca prevalenta creste de 10 ori in cazul in care ambele alele sunt prezente (HLA-DR3 si HLA-DR4).

MECANISME IMUNOLOGICE IMPLICATE IN REACTIILE AUTOIMUNE

Mecanismele care stau la baza reactiilor autoimune nu difera de cele care definesc raspunsul imun normal, deosebirile constand in intensitatea manifestarilor si tipul de celula responsabila, avand un caracter individual.

Gell si Coombs au clasificat reactiile de hipersensibilitate in 4 grupe (Tabelul 2):

Tabelul 2. Clasificarea Gell si Coombs a tipurilor de hipersensibilitate

Dintre aceste patru tipuri de reactii, ultimele trei stau la baza declansarii si intretinerii bolilor autoimune (Tabelele 3-5).

Tabelul 3. Boli autoimune prin mecanism de tip II (anticorpi fata de antigene de suprafata sau matrice)

Tabelul 4. Boli autoimune prin mecanism de tip III (boli prin complexe imune circulante)

Tabelul 5. Boli autoimune prin mecanism de tip IV (boli mediate de limfocitele T)

ARGUMENTE EXPERIMENTALE PENTRU DIAGNOSTICUL BOLILOR AUTOIMUNE

Argumente directe

1.     Experienta lui Harrington, care si-a injectat plasma unui pacient cu purpura trombocitopenica idiopatica, rezultatele fiind scaderea severa a numarului de trombocite si sangerarea masiva.

2.     Prelevarea autoanticorpilor sau a limfocitelor T autoreactive de la pacienti cu boli autoimune si injectarea acestora la animale de experienta:

Imunoglobulinele de la pacienti cu pemfigus au produs leziuni morfologice la soarece, asemanatoare celor de la om.

Anticorpii umani anti-receptor pentru Ach produc fatigabilitate musculara la soarece, chiar daca nu produc miastenia gravis.

3.     Capacitatea autoanticorpilor specifici de a liza celulele tinta

Autoanticorpii de la pacientii cu hemoglobinurie paroxistica la rece lizeaza hematiile pacientilor afectati, dar si pe ale subiectilor care exprima allo-antigenul corespunzator.

4.     Identificarea limfocitelor T patogenice responsabile de unele stari autoimune este dificila tehnic. Dar, la soarecii imunodeficitari s-au evidentiat:

Sindrom lupus-like prin injectarea limfocitelor din sangele periferic al unui pacient cu LES.

Tiroidita, prin implantarea unor fragmente tiroidiene infiltrate cu limfocite sub capsula renala.

Diabet zaharat tip 1, prin implicarea unei clone de limfocite T cu receptori pentru un antigen exprimat pe suprafata celulelor beta pancreatice.

Argumente indirecte

1.     Inducerea bolii la animale prin autoantigene corespunzatoare.

2.     Reproducerea bolii pe modele experimentale.

3.     Modelele genetice pentru boala autoimuna.

4.     Detectia autoanticorpilor patogenici sau a limfocitelor T in tesuturile lezate.

PRINCIPII TERAPEUTICE GENERALE PENTRU BOLILE AUTOIMUNE

Tratamentul bolilor autoimune se efectueaza individual de la caz la caz, utilizandu-se in principal o terapie simptomatica si antiinflamatoare, la care in ultimele doua decenii s-a adaugat imunoterapia.

Majoritatea procedeelor de blocare a reactiilor autoimune se bazeaza pe conceptul de inactivare functionala a limfocitelor T:

a)     deletie clonala;

b)     reducerea potentialului functional al clonei;

c)     blocarea functionalitatii limfocitelor T cu mijloace supresoare.

Bolile autoimune mediate de anticorpi pot fi tratate cu succes cu ciclofosfamida. Bolile autoimune mediate de limfocitele T pot fi tratate cu succes cu ciclosporina A.

SINDROMUL SJŐGREN (SS)

Definitie. SS este o afectiune cronica autoimuna in care celulele sistemului imun ataca si distrug glandele salivare si lacrimale.

In SS sistemul imun isi pierde mecanismele de reglare, leucocitele invadand glandele salivare, lacrimale si glandele Bartholin (din vagin), si le opresc productia exocrina.

Simptomele cardinale ale afectiunii sunt

xerostomia (uscaciunea cavitatii bucale datorata disfunctiei glandelor salivare)

xeroftalmia (uscaciunea conjunctivelor prin disfunctia glandelor lacrimale).

Sindromul Sjőgren poate fi primar sau secundar, ambele forme afectand un numar egal de persoane. SS secundar apare in afectiuni reumatice ca: artrita reumatoida, LES, polimiozita si in unele forme de sclerodermie.

Incidenta. SS poate afecta indivizi de orice rasa sau varsta, dar de regula afecteaza persoanele de sex feminin. SS afecteaza peste 1 milion de persoane in SUA.

Etiopatogenie. Cauzele SS nu sunt cunoscute, dar se pare ca unele infectii virale, ereditatea si dezechilibrele endocrine contribuie la aparitia SS.

Prognostic. SS nu pune in pericol viata, dar uscaciunea mucoaselor se poate mentine tot restul vietii. Daca se umezesc artificial mucoasele si se respecta igiena orala, se pot preveni complicatiile severe.

Femeile cu SS care doresc sa aiba copii, trebuie sa fie prevenite ca noii-nascuti pot avea probleme cardiace, de aceea planningul familial are un rol important.

Manifestari clinice

Simptomatologia SS prezinta o mare variabilitate individuala, cele mai timpurii simptome fiind xerostomia si xeroftalmia. Trebuie precizat ca la persoanele care sufera de artrita reumatoida, aceste simptome se instaleaza mult mai lent, de aceea SS este mai greu de diagnosticat.

Simptomele SS includ:

Xerostomia, cu dificultati in masticatie, inghitire si vorbire, scaderea acuitatii gustative.

Xeroftalmia, cu senzatii de nisip in ochi, de arsura si inrosirea ochilor. Ochii pot fi mai sensibili la lumina naturala. Netratat corespunzator, SS conduce la ulceratii ale corneei, si rareori chiar la cecitate.

Edemul glandelor salivare afecteaza 50% din pacienti, si poate fi acompaniat de febra si durere locala.

Cresterea numarului de carii, care se datoreaza xerostomiei (vezi rolul salivei in apararea antiinfectioasa locala).

Uscaciunea nasului, gatului si plamanilor, care se pot asocia cu scaderea acuitatii gustative, epistaxis, pneumonie, bronsita si probleme auditive.

Uscaciunea vaginului, cu dispareunie.

Oboseala.

Alte simptome: slabiciune musculara, confuzie, alterarea memoriei, parestezii, acufene.

SS poate afecta ficatul si pancreasul, crescand sansele aparitiei tumorilor maligne ale tesutului limfatic. Desi aceste complicatii sunt rare, acestea reprezinta motivul pentru care urmarirea periodica a bolnavilor este importanta.

Diagnostic si evaluare

1.     Examenul fizic:

hiperemie oculara si jena conjunctivala;

edemul glandelor salivare;

uscaciunea si crapaturile limbii;

adenopatii latero-cervicale.

2.     Teste ale sangelui: se determina prezenta anticorpilor fata de markerul specific bolii (-fodrina, o proteina intracelulara asociata citoscheletului) - prezenta inconstanta.

3.     Testul Schirmer determina gradul de xeroftalmie (se plaseaza o bucata de hartie de filtru sub pleoapa inferioara, care masoara cantitatea de lacrimi produsa).

4.     Examinarea cu lampa cu fanta: se pune o picatura de colorant in ochi, apoi se examineaza cu lampa cu fanta. Colorantul va impregna zonele uscate/erodate ale corneei.

5.     Biopsia buzei.

6.     Teste functionale salivare (masoara cantitatea de saliva produsa).

7.     Teste urinare.

8.     Radiografia toracica (pentru eventualele modificari pulmonare).

Management si tratament

Nu exista inca o modalitate de vindecare a SS, dar tratamentul simptomatic creste calitatea vietii. Scopul tratamentului este inlaturarea disconfortului si micsorarea efectelor uscaciunii mucoaselor. Avand in vedere variabilitatea individuala si tratamentul SS va fi diferit.

Masurile terapeutice pentru:

1.     Xerostomie

Clatirea gurii cu inghitirea repetata a unor mici cantitati de lichide

Folosirea gumei de mestecat sau a bomboanelor fara zahar

Substitute salivare

2.     Profilaxia cariilor dentare

Controale stomatologice frecvente

Utilizarea substantelor de clatire a gurii ce contin fluor

Periaj dentar regulat

Utilizarea produselor fara zahar

3.     Xeroftalmie

Folosirea lacrimilor artificiale sau a picaturilor fara conservanti pentru indepartarea disconfortului ocular

Unguente sau granule cu actiune prelungita

Oftalmologul poate recomanda o operatie care sa blocheze drenajul lacrimilor

4.     Xeroderma (uscaciunea pielii)

Lotiuni hidratante pentru piele sensibila

Evitarea curentului din aparatele de aer conditionat, incalzitoare, radiatoare

Folosirea umidificatoarelor acasa si la servici

5.     Uscaciunea vaginala

Lubrifianti speciali

Medicatie

AINS

LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC (LES)

Definitie: LES este o afectiune multisistemica care afecteaza preponderent sexul feminin, din nefericire la o varsta tanara.

Manifestarile clinice cele mai frecvente sunt:

artrita;

eruptii cutanate;

afectare renala;

tulburari ale sistemului nervos;

pleurezie, pericardita.

Supravietuirea pe o perioada destul de lunga de la debut este regula, dar mortalitatea este ridicata datorita atingerii renale.

Interesul imunologilor pentru LES a inceput in anii 40, cand s-a observat cresterea valorilor imunoglobulinelor serice. Ulterior, s-a constatat ca neutrofilele pacientilor cu LES fagociteaza spontan in vivo materiale de origine nucleara. Neutrofilele indivizilor normali clinic pot fagocita chiar si in vitro materialele de origine nucleara daca sunt incubate cu ser obtinut de la pacienti cu LES. Aceste observatii au condus la concluzia ca anticorpii antinucleari (AAN) sunt implicati in fiziopatologia acestei afectiuni.

Au fost detectati autoanticorpi fata de o serie de componente (antigene) nucleare:

ADN nativ (dublu catenar);

ADN denaturat (monocatenar);

ADN polimeraza;

Histone;

complexe ribonucleoproteice nucleare;

complexe ribonucleoproteice citoplasmatice;

antigene dependente de fazele ciclului celular (centromeri, centrioli).

In afectarea rinichiului sunt implicate complexele ADN - autoanticorpi anti-ADN care se depun la nivel glomerular si activeaza complementul producand inflamatie cu leziuni vasculare. Acest mecanism a fost sustinut de numeroase studii in care au existat, pe de o parte, corelatii intre nivelurile mari ale autoanticorpilor anti-ADN si perioadele de exacerbare a bolii iar, pe de alta parte, corelatia dintre perioadele de exacerbare a bolii si nivelurile scazute ale complementului circulant.

Noii-nascuti de la mame cu LES pot prezenta trombocitopenie si leziuni cutanate specifice LES, impreuna cu autoanticorpii cu specificitate fata de componentele nucleare. Pasajul transplacentar al autoanticorpilor de la mama la fat explica boala la nou-nascut, precum si modul spontan de revenire la normal odata cu disparitia anticorpilor materni. Stopul cardiac intalnit uneori la nou-nascuti se datoreaza autoanticorpilor care afecteaza dezvoltarea sistemului excito-conductor al inimii.

Factorii genetici si LES

Trebuie subliniata existenta unor grupuri etnice cu prevalenta crescuta pentru LES. Afro-americanii dezvolta boala de 3 ori mai frecvent decat populatia generala. Unii indieni americani au incidenta LES mult crescuta fata de alte triburi, respectiv fata de populatia generala.

In LES exista o oarecare asociere, dar slaba, cu antigenele HLA-DR2 si HLA-DR3. Asocieri mai stranse s-au putut face insa intre unele haplotipuri HLA-DR si producerea anumitor tipuri de autoanticorpi.

Avand in vedere predispozitia genetica semnificativa si slaba asociere cu HLA, se pare ca aceasta susceptibilitate s-ar  transmite prin alte gene decat cele ale CMH de pe cromozomul 6.

Defectul homoziogot al unor fractiuni ale complementului (mai ales C2 si C4) este frecvent asociat cu LES. S-a observat ca deficitul castigat al fractiunilor C2 si C4, asa cum se intampla in angioedemul ereditar, predispune la aparitia LES.

Aproximativ 45% din caucazienii cu LES prezinta deletia fragmentului C4. Pe de alta parte, 50% din poacientii HLA-DR3 pozitivi suferind de LES au deletia fragmentului C4, facand din aceasta un marker genetic mai important pentru susceptibilitatea la boala decat apartenenta la haplotipurile DR3 sau DR2.

Este important de subliniat faptul ca la pacientii cu LES exista o reducere a numarului de CR1 eritrocitari, dar exista argumente ca aceasta reducere este mai degraba castigata decat genetica.

Factorii de mediu si LES

1.     Agenti infectiosi

Virusuri

Bacterii

Produsii acestora

2.     Factori chimici

Medicamente

Sulfadiazina (1945)

Hidralazina (1953): 25-30% dezvolta AAN si 10% au manifestari clinice

Procainamida (1962): 90% dezvolta AAN si 30% au manifestari clinice

Agenti chimici

3.     Radiatii ultraviolete

4.     Factori alimentari

dieta hipercalorica si hiperlipidica (?)

ARTRITA REUMATOIDA (AR)

Definitie. AR este o afectiune sistemica cronica de etiologie necunoscuta, cu implicarea primara a membranelor sinoviale si a structurilor articulare.

Boala este adeseori progresiva, fiind caracterizata prin:

durere articulara;

tumefactie articulara;

rigiditate articulara.

In fazele avansate se instaleaza deformarile articulare cu anchiloza.

Etiopatogenie

Cauzele AR nu sunt cunoscute, iar diagnosticul se bazeaza pe persistenta simptomelor articulare in timp. O serie de factori au fost incriminati in declansarea AR:

agenti infectiosi

predispozitie genetica

raspunsuri autoimune

dereglari hormonale

stress

Deformatiile articulare si incapacitatea functionala apar datorita eroziunii si distrugerii atat a membranelor sinoviale cat si a suprafetelor articulare.

Evolutia poate fi scurta si limitata sau progresiva si severa.

Prevalenta este de 1%.

Pacientii cu AR devin in timp susceptibili la infectii si disfunctii de organ secundare (de ex., afectiuni pulmonare, renale, hematologice).

Raportul pe sexe este de F:B = 3:1.

Varsta. Boala debuteaza in general la varste intre 25-50 ani. Poate apare la orice varsta, dar cel mai frecvent in decadele 4 si 5 ale vietii. Forma pediatrica este cunoscuta sub denumirea de AR juvenila, caracterizata prin debutul la tinerii sub 16 ani si include 3 categorii:

a)     AR juvenila poliarticulara.

b)     AR juvenila pauci-articulara (cu afectarea < 4 articulatii).

c)     AR juvenila sistemica (febra ridicata, eruptie cutanata, atingere de organ).

Diagnostic

AR este de regula o boala cu debut insidios, dar acesta poate fi si acut. Diagnosticul se pune atunci cand sunt intrunite cel putin 4 din urmatoarele 7 criterii majore (ARA):

1.     Rigiditate articulara matinala cu durata de peste o ora

2.     Artrita care afecteaza 3 sau mai multe articulatii

3.     Artrite ale mainii, in particular ale articulatiilor interfalangiene proximale, metacarpofalangiene si ale pumnului

4.     Atingerea simetrica a articulatiilor

5.     Prezenta in ser a factorului reumatoid (FR)

6.     Noduli reumatoizi

7.     Aspecte radiologice tipice ale AR

Mai pot fi intalnite si urmatoarele simptome si semne:

Fatigabilitate

Febra de etiologie necunoscuta

Pierdere in greutate

Mialgii

Tendinite

Bursite

Inflamatia articulara se caracterizeaza prin:

edem

cresterea temperaturii la nivel articular

sensibilitate la palpare

noduli subcutanati

bursita

Organele care pot fi afectate sunt:

cordul: cardita, pericardita

plamani: pleurita, noduli intrapulmonari, fibroza interstitiala

ficat: hepatita

ochi: xeroftalmie, conjunctivita

vasculare: vasculite

piele: noduli subcutanati, ulceratii

Diagnosticul diferential este greu de efectuat.

Aspecte fiziopatologice

Membrana sinoviala se infiltreaza cu fagocite mononucleare, limfocite si neutrofile, probabil printr-o reactie inflamatorie cronica mediata de limfocitele T. Aproximativ 80% din pacienti prezinta in ser FR, produs preponderent de maduva osoasa dar si la nivelul sinovialelor. Prezenta complexelor imune in sinoviale, acompaniata de scaderea nivelului complementului sugereaza rolul FR in patogenia proceselor locale.

FR este reprezentat in principal de IgM, anticorp cu specificitate fata de IgG (IgM anti-IgG). O fractiune substantiala a limfocitelor cu receptori de tip IgM au specificitate fata de IgG.

FR serveste probabil la eliminarea complexelor imune, avand o afinitate scazuta fata de IgG monomeric, dar mult mai mare fata de IgG polimeric care exista in complexele imune. Aceasta proprietate a FR sugereaza rolul pe care il are in eliminarea complexelor imune prin intermediul sistemului fagocitelor mononucleare.

Investigatii paraclinice

Hemograma completa evidentiaza o anemie normocroma normocitara la 80% din pacienti

Trombocitoza poate fi prezenta

VSH este crescuta la 90% din pacienti

FR prezent la 70% din pacienti

AAN prezenti la 30% din pacienti

Radiografiile articulatiilor arata (in fazele avansate): osteoporoza, eroziuni, tumefactia interliniei articulare, calcificari, deformari si fracturi osoase

Lichidul sinovial evidentiaza prezenta leucocitelor in numar de 2.000-50.000/L, cu absenta cristalelor sau a bacteriilor

Tratament

Repaus in perioadele active

Salicilati

Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

Medicatie de electie: metotrexat, sulfasalazine, corticosteroizi, hidroclorochina, saruri de aur, D-penicilamina, azathioprina, ciclosporina A.