|
|
|
ONCOGENETICA
1. Determinismul genetic al patologiei tumorale
Cancerele anomalii de proliferare, diferentiere si apoptoza celulara
frecventa - copii = 1 / 600; adulti = 1 / 4
Etiologie = complexa
factori de mediu = preponderenti
factori genetici + mezologici = in proportii variabile
factori genetici = preponderenti
Diviziunea, cresterea si diferentierea celulara normala = determinism poligenic
interactiune ligand-receptor
F transfer de semnal: membrana → citoplasma → nucleu
Diviziunea, cresterea si diferentierea celulara anormala
prezenta unor alele specifice dezvoltarea tumorilor maligne
F alele mutante ale protooncogenelor = oncogene
F alele mutante ale genelor supresoare tumorale
F alte alele mutante = metastagene
2. Oncogene
-1) factori de crestere = factorul de crestere fibroblastic
F amplificat in: cancer de san / esofag, melanoame maligne
-2) receptori ai factorilor de crestere = protein‑kinaze
F fosforilarea -OH din OH-Ser, Tre, Tir stimulare / inhibare activitate
-3) proteine ce leaga GTP = proteine intracelulare, asociate protein‑kinazelor
Fp-21, codificata de gena RAS F rol in sinteza GTP si transfer de semnale
-4) oncogene cu rol in apoptoza celulara acumularea de celule transformate
F scaderea ratei de apoptoza (apoptoza anormala)
3. Gene supresoare de tumori
- Rol in stoparea proliferarii celulelor transformate tumoral (antioncogene)
genomul uman contine 20‑50 de antioncogene
mutatie amorfa / hipomorfa / antimorfa malignizare
4. Mecanismele transformarii protooncogene → oncogene
mutatii punctiforme
mutatii cromosomiale (rearanjamente cromosomiale)
amplificare genica
insertii virale
pierderea heterogenitatii constitutionale
4.1. Mutatiile punctiforme
-Mutatii hipermorfe / neomorfe transformare celulara
- p-21 - rol = transfer semnale receptori membranari → citoplasma
- substitutia GGA-12-GTA = Gly-12-Val
- efect = p-21 transmite permanent semnale de diviziune celulara
- p-53 - rol = control ciclu celular (inhibitie) = tranzitie perioada G→S
- mutatii punctiforme in exonii 5 si 10 > 50% din cazurile de:
-cancer de colon, san, vezica urinara si plaman
-cancerul hepatic - mutatia G-249-T
4.2. Rearanjamentele cromosomiale
- ex. 1= t(22q:9q) - asociata cu ~90% din cazuri in leucemiea mieloida cronica
- cromosomul Ph1 = mutatii neomorfe = gena himera functionala
proteina himera activitate tirozin‑kinazica transformare celulara
- ex. 2= t(8q:14q) - asociata cu 90% din cazurile de limfom Burkitt
fuziune gene MYC-gene Ig proliferare LB sinteza continua Ig
4.3. Amplificarea genica
- Crestere nr. copii ale unui locus > 100 sinteza crescuta de oncoproteina
- secventele amplificate cromosomi minusculi acentromerici
- identificati in stadiile finale in ~10% din tumori
- Amplificarea genica - corelata cu volumul ganglionilor limfatici si marimea tumorii
- asociata cu ~50% din cazurile avansate de neuroblastom
- asociata cu ~20% din cazurile de cancer mamar
4.4. Insertiile virale
- Promotor viral initiere exprimare hiperfunctionare transformare elulara
- insertie adenovirusuri malignizare celulara
- insertia v. Epstein‑Barr langa protooncogena MYC limfom Burkitt
4.5. Pierderea heterogenitatii constitutionale
- Mutatia alelei normale dintr‑un genotip heterozigot
- Ex. 1= retinoblastomul
-gena normala sinteza p-105 = rol in reglarea ciclului celular
asociere cu un factor nuclear stopare diviziune celulara
-mutatii amorfe / hipomorfe = inactivare genica retinoblastom
- Ex. 2 = tumora Wilms
-gena WT1 activa in dezvoltarea fetala dezvoltare rinichi si gonade
-mutatii amorfe / hipomorfe malformatii rinichi si gonade + aniridie
- Ex. 3 = cancerul de colon
-gena p-53 (gena supresoare tumorala) sinteza p-53 = "gardian celular'
opreste derularea ciclului celular pana la repararea ADN defect
-rol in reglarea cresterii si diferentierii diferitelor tipuri de celule normale
-mutatii amorfe / hipomorfe / antimorfe = inactivarea p-53 = diverse tumori
- Ex. 4 = cancerul colorectal
-70% din cancerele colorectale associate cu deletia genei de pe 18q21‑q ter
-gena - activa in celulele mucoasei normale a colonului
-mutii amorfe / hipomorfe mutatii somatice dobandite
- Ex. 5 = polipoza adenomatoasa familiala a colonului
-asociata cu un risc >90% pentru cancerul intestinal
-mutatii amorfe / hipomorfe cancer intestinal
- Ex. 6 = s. Li‑Fraumeni - transmis A-D
-consecinta inactivarii genei p-53 mutatii antimorfe / neomorfe
susceptibilitate la sarcoame, cancer de suprarenala si cancer de san
