|
|
|
CHIMIOTERAPIA ANTIINMFECTIOASA
Parintele chimioterapiei antiinfectioase este Paul Ehrlich, care dupa numeroase sinteze si cercetari asupra compusilor arsenicali obtine in anul 1909 salvarsanul (compusul 606) activ asupra Treponemei pallidum si altor spirochete.
In anul 1929 Fleming descopera penicilina, secretata de mucegaiul Penicillium notatum, dar introducerea ei in terapie s-a produs de abia dupa un deceniu, fiind meritul a doi chimisti de la Oxford, Florey si Chain.
Studiind actiunea bactericida a unor coloranti, Domagk (1934) descopera ca prontozilul rosu administrat la soareci ii protejeaza de efectul letal al infectiei experimentale cu streptococi beta-hemolitici, in ciuda faptului ca in vitro este lipsit de activitate bactericida. Tréfouël si Niti (1935) arata ca in organismul soarecilor prontozilul se descompune intr-un compus cu actiune bacteriostatica - sulfamida.
In trecut, sub denumirea de chimioterapice erau desemnate substantele antimicrobiene obtinute prin sinteza chimica (sulfamide, sulfone, nitrofurani etc.) iar sub cea de antibiotice substante de origine biologica, secretate de unele bacterii si mucegaiuri. Cu timpul, insa, unele antibiotice s-au obtinut mai usor pe cale sintetica decat pe cale biologica (de exemplu cloramfenicolul), motiv pentru care termenul de chimioterapic antiinfectios este utilizat astazi pentru orice substanta folosita in tratamentul infectiilor, indiferent de origine.
Introducerea chimioterapiei antiinfectioase a dus la o crestere spectaculoasa a ratei de supravietuire dupa infectii. Din pacate, insa, rezultatele inceputului nu mai pot fi reeditate deoarece utilizarea antibioticelor in infectiile bacteriene a determinat, in decurs de 50 de ani, aparitia sub presiune selectiva a fenomenului de rezistenta. Ca urmare, producerea de chimioterapice antiinfectioase a devenit o industrie care, fiind in permanenta concurenta cu aparitia tulpinilor rezistente, cauta produsi noi fata de care microorganismele sa fie sensibile.
Introducerea unui nou chimioterapic in practica medicala este evaluat la 200 milioame de dolari si parcurge mai multe etape care dureaza aproximativ 10 ani.
1. CLASIFICARE
Chimioterapicele se clasifica dupa mai multe criterii, dintre care de importanta medicala sunt:
1.1 Actiunea bactericida sau bacteriostatica asupramicroorganismelor
Un chimioterapic bacteriostatic, care opreste doar inmultirea bacteriilor, nu le va putea elimina din tesuturi fara interventia factorilor rezistentei naturale si dobandite.
In lipsa mecanismelor acestora nici chimioterapicele bactericide nu sunt eficient deoarece intr-o populatie bacteriana exista intotdeauna cateva tulpini cu rezistenta fenotipica, asa-numitele tulpini persistente (persister) care apar in culturile in vitro cu o frecventa de 1/106 -1/108. Dupa intreruperea chimioterapiei, aceste tulpini se vor inmulti si vor produce recidive.
Impartirea chimioterapicelor in bacteriostatice si bactericide este artificiala, deoarece actiunea statica sau/si cida este conditionata si de concentratia chimioterapicului, timpul de actiune si specia bacteriana asupra careia actioneaza.
1.2 Mecanismul de actiune
1.3 Spectrul de actiune
Spectrul de actiune al unui chimioterapic antiinfectios este reprezentat de toate speciile bacteriene sensibile la acel chimioterapic.
Spectrul natural cuprinde toate speciile bacteriene sensibile la un chimioterapic in momentul introducerii sale in terapie.
Este foarte important ca medicului practician sa cunoasca spectrul natural al antibioticelor, deoarece atunci cand nu exista posibilitatea efectuarii antibiogramei el va trebui sa aleaga un antibiotic la care microbul este in mod natural sensibil.
Prospectul care insoteste antibioticele indica medicului spectrul natural.
Spectrul actual al unui chimioterapic cuprinde tulpinile microbiene sensibile la un anumit antibiotic, la un moment dat, intr-o zona limitata si depinde in mare masura de antibioticele utilizate in zona respectiva. Spectrul actual este mai restrans decat cel natural, deoarece in timpul scurs de la introducerea chimioterapicului in practica are loc aparitia tulpinilor rezistente.
2. FARMACOCINETIC€
O chimioterapie antiinfectioasa poate fi eficienta numai daca in focarul infectios se realizeaza concentratii de antibiotic biologic active asupra germenilor patogeni.
Concentratia minima inhibitorie (CMI) a unui antibiotic pentru o anumita tulpina bacteriana este cea mai mica concentratie care inhiba complet multiplicarea tulpinii respective.
Concentratia minima bactericida (CMB) a unui antibiotic pentru o tulpina este concentratia minima care omoara tulpina. Cu cat CMI sau CMB sunt mai mici fata de nivelul seric maxim pe care il poate atinge un antibiotic, cu atat acesta este mai activ.
Majoritatea antibioticelor se administreza la intervale de timp fixe in functie de perioada de injumatatire a antibioticului. In unele cazuri, timpul de injumatatire este atat de scurt incat este necesara administrarea continua a antibioticului prin perfuzie.
La administrarea intermitenta a unui antibiotic, concentratia plasmatica depinde de doza, de intervalul administrarii, de absortia si eliminarea antibioticului. Cu cat perioada de resorbtie este mai lunga cu atat concentratia va fi mai mica. Prin eliminare se inteleg procesele prin care se inactiveaza principiul activ al unui antibiotic sau se elimina din organism. De obicei eliminarea are loc prin filtrare glomerulara sau prin secretie tubulara. Mai rar, unele antibiotice se pot elimina prin intestin, dupa ce urmeaza un ciclu enterohepatic de retrorezorbtie sau sunt metabolizate in ficat prin reactii de oxidare, reducere, hidroliza sau conjugare.
Raportul dintre concentratia sanguina a chimioterapicului si cea din focarul infectios depinde de pe de o parte de diferitele proprietati fizico-chimice ale chimioterapicului iar pe de alta parte de macroorganism. Constanta de disociere (pK), solubilitatea, dimensiunea moleculara a antibioticului si alti factori cum sunt perfuzarea diferitelor organe si tesuturi, pH-ul plasmei si in focarul infectios etc. influenteaza repartizarea regionala si astfel raportul dintre concentratia plasmatica si cea din focar.
3. TOXICITATE
Cu toate ca antibioticele au o actiune selectiva asupra microbilor, ele pot avea efecte secundare nefavorabile asupra macroorganismului uneori chiar si in doze terapeutice. Acestea sunt:
. efecte toxice propriu-zise. Acestea se datoreaza supradozarii relative sau absolute a antibioticului si apar mai ales la pacienti cu tulburari ale functiei renale sau hepatice, la gravide, la sugari, copii etc. Pentru a preveni aparitia acestor efecte si a evita instalarea efectelor cumulative (de exemplu ototoxicitatea streptomicinei), este obligatorie stabilirea unei concentratii serice optime si urmarirea dozei totale de antibotic administrata,
. reactiile alergice reprezinta o problema seriosa a chimioterapiei. Utilizarea frecventa a antibioticelor sub cele mai diverse forme (unguente, sprayuri etc.) creste posibilitatea de sensibilizare. Cea mai grava forma de sensibilizare este cea la penicilina, deoarece poate produce soc anafilactic cu evolutie letala in lipsa unei interventii terapeutice prompte si competente,
. efectele biologice se refera la modificarea florei normale a organismului, factor de baza in rezistenta naturala antiinfectioasa. Distrugerea florei normale duce la inmultirea compensatorie masiva a unor germeni rezistenti care vor produce infectii postantibiocoterapice greu de tratat. De pilda, dupa tratamente intempestive cu antibiotice care distrug flora tubului digestiv se produc o infectii grave cu germeni din genul Candida.
4. REZISTENTA BACTERIILOR LA ANTIBIOTICE
Se deosebesc doua tipuri de rezistenta a bacteriilor la antibiotice:
- rezistenta naturala, care este un caracter de specie, determinat genetic, deci absolut, si
- rezistenta dobandita, care apare la tulpinile unor specii natural sensibile la un anumit antibiotic. Ea este relativa, deoarece desemneaza rezistenta unei tulpini la concentratiile de antibiotic utilizate in terapie.
Numarul tulpinilor cu rezistenta dobandita este in continua crestere, in aparitia acestui fenomen esentiale fiind:
4.1. Mecanismele rezistentei dobandite
Rezistenta la antibiotice se instaleaza prin mecanisme negenetice si genetice.
Mecanismele negenetice, de importanta mai redusa, constau in esenta in:
. inactivitatea metabolica a celulei bacteriene. O serie de antibiotice actioneaza numai in faza de multiplicare a bacteriilor. Astfel, de pilda, micobacteriile supravietuiesc in tesuturi ani de zile inactive din punct de vedere metabolic, fara a se inmulti, rezistand astfel la actiunea antibioticelor bacteriostatice;
lipsa tintei de atac pentru antibiotic. Formele L ale bacteriilor (cele care au pierdut peretele celular) sunt foarte rezistente la antibioticele care actioneaza asupra acestei structuri celulare (beta-lactamine).
Mecanismele genetice prin care o celula bacteriana dobandeste rezistenta sunt cele ale variabilitatii bacteriene: mutatia si adausul de material genetic (transformare, transductie, conjugare si transpozitie).
O celula bacteriana poate deveni rezistenta la un antibiotic printr-o singura mutatie (one-step mutation). Astfel rezistenta la streptomicina poate fi dobandita prin alterarea unei proteine ribozomiale, iar schimbarea unui singur aminoacid din dehidropteroat-sintetaza, enzima necesara sintezei de acid folic, scade afinitatea bacteriei pentru sulfamide. Rezistenta se poate instala si prin mutatii succesive (multistep), ca, de exemplu, rezistenta la penicilina a gonococului.
Mecanismul cel mai frecvent prin care se instaleaza rezistenta la antibiotice este transferul plasmidelor de rezistenta (sau plasmide R) dela o bacterie la alta. Acest tip de "rezistenta infectioasa" sau "epidemica" transmisibila printre bacterii a fost descrisa pentru prima oara de cercetatori japonezi, la tulpinile de Shigella. Plasmidele R pot contine determinanti genetici care codifica rezistenta la unul sau mai multe antibiotice ce apartin unor familii diferite, deci cu structura diferita.
Plasmidele pot trece barierele de specie, astfel ca aceleasi gene de rezistenta R se regasesc la bacterii ce apartin unor specii diferite. De exemplu, plasmidul TEM-1, cel mai frecvent plasmid ce codifica sinteza beta-lactamazei la enterobacterii, este regasit la Neisseria gonorrhoeae (gonococ) si H. influenzae.
Numarul factorilor R de pe un plasmid de rezistenta se pot inmulti prin intermediul transpozonilor ("gene saltarete") deoarece acestia se pot integra atat in cromozom precum si in plasmide. Unii "supergermeni" izolati in spitale pot avea pana la 15 factori de rezistenta R. Stabilitatea lor este mai mare daca se integreaza in cromozom, diseminarea lor depinzand deci de rapiditatea multiplicarii bacteriene. Translocarea transpozonilor este posibila din cromozom in plasmide si chiar de la plasmidele netransmisibile le cele transmisibile, ceea ce permite o diseminare foarte rapida a genelor de rezistenta printre bacterii.
4.2. Suportul biochimic al rezistentei
Caracterele noi pe care le dobandeste celula bacteriana rezistenta, mecanismele biochimice prin care eludeaza actiunea antibioticului sunt in prinicipiu urmatoarele:
. inactivarea chimioterapicului prin producerea unor enzime inhibitoare. Astfel de enzime sunt, de pilda, betalactamazele care hidrolizeaza inelul betalactamic al penicilinelor si cefalosporinelor, aminoglicozidazele cu actiune antibioticelor aminoglicozidice (streptomicina, gentamicina etc.), acetiltransferaza care inactiveaza cloramfenicolul etc. Secretia lor este cidificata in general de plasmide R,
transformarea tintelor moleculare sensibile in tinte rezistente. Acest mecanism presupune o modificare la nivelul structurii de care se ataseaza antibioticul astfel incat accesul antibioticului sa nu mai aiba loc. Spre exemplu, rezistenta la quinolone se bazeaza pe modificarea unei subunitati A DNA-girazei, care constituie chiar locul de actiune al quinolonelor,
scaderea concentratiei antibioticului in celula bacteriana se realizeaza prin scaderea permeablitatii peretelui celular si a membranei citoplasmatice, sinteza de catre bacterie a unui numar crescut de situsuri de combinare cu antibioticul, sinteza unor metaboliti antagonisti, folosirea unei cai metabolice care ocoleste substanta inhibata de antibiotic si un eflux activ de antibiotic,
realizarea unui eflux activ prin proteine transportoare, situate in membrana citoplasmatica, ce realizeaza un eflux superior influxului de antibiotic.
4.3. Transformarea unei tulpini intr-o populatie rezistenta
Intr-o populatie de bacterii sensibile exista intotdeauna un numar redus de tulpini rezistente. Inlocuirea populatiei sensibile cu una rezistenta se realizeaza prin selectie. De pilda, daca intestinul gros este populat de E.coli sensibil la tetraciclina si in populatia respectiva exista o singura tulpina rezistenta la tetraciclina, administrarea acestui antibiotic va elimina intreaga populatie, cu exceptia tulpinii respective. Acesta, nemaifiind supusa competitiei, se va imulti in mod compensator si va inlocui populatia disparuta.
Tulpinile rezistente se pot transmite de la purtatorul tulpinii la un alt organism prin contact direct. Purtatorii cei mai frecventi de tulpini cu multirezistenta fac parte din personalul medical din spitale. Datorita utilizarii antibioticelor se formeaza cantitati mari de aerosoli incarcati cu aceste substante, pe care personalul medical le inhaleaza zilnic. In acest fel tulpinile sensibile de Staphylococcus aureus, de exemplu, din faringele si vestibulul nazal al unei persoane vor disparea, dar vor persista cele cateva tulpini rezistente ce vor repopula faringele.
Tulpinile periculoase de spital sunt acelea care au patogenitatea maxima caracteristica speciei, fiind totodata multirezistente la antibiotice. Ele apartin in general speciilor purtatoare de fR, Pseudomonas, Proteus, Klebsiella, Escherichia, Staphylococcus aureus etc. Este firesc ca aceste tulpini sa apara in spital, deoarece aici se aplica frecvent antibioticoterapia si tulpinile au posibilitatea de a se dezvolta in organisme cu apararea antiinfectioasa deficitara. Ele pot duce la aparitia epidemica a unor infectii nosocomiale cu evolutie grava.
Tulpinile multirezistente pot proveni si din mediu inconjurator, mai ales din alimente. Unii crescatori de animale administreaza acestora necontrolat antibiotice care selecteaza din flora normala a animalelor tulpinile rezistente.
6. Testarea activit€tii antibacteriene A
chimoterapicelor
Exista, in principiu, doua posibilitati de testare a activitatii antibacteriene a chimioterapicelor: antibiograma in dilutii si antibiograma difuzimetrica.
Prin antibiograma in mediu lichid, in dilutii crescande de antibiotic se poate stabili precis concentratia minima inhibitorie (CMI) si concentratia minima bactericida (CMB) a antibioticului fata de o anumita specie bacteriana. Se foloseste in cercetare, deoarece este pretentioasa din punct de vedere tehnic, presupune un consum mare de materiale si depaseste in general necesitatile clinice. Principiul antibiogramei in dilutii este ilustrat in urmatoarea figura:
In examenele bacteriologice de rutina se utilizeaza antibiograma difuzimetrica, in mediu solid, dupa tehnica Kirby-Bauer. Ea consta in insamantarea tulpinii de cercetat pe suprafata unui mediu solid si aplicarea unor microcomprimate de antibiotice pe suprafata mediului. Dupa o termostatare de 16 ore se apreciaza sensibilitatea germenelui in functie de diametrul zonei de inhibitie care apare in jurul microcomprimatului de antibiotic. Fiecare firma producatoare de microcomprimate livreaza, impreuna cu acestea, o lista din care rezulta corespondenta diametrului zonei de inhibitie masurat in mm si sensibilitatea la fiecare microcomprimat.
Recent s-a introdus o alta varianta de antibiograma pe mediu solid, testul E, care permite stabilirea precisa a CMI. In loc de microcomprimate se aplica pe mediul de cultura insamantat fisii de hartie de filtru impregnate cu antibiotic in concentratie crescanda. Astfel, la un capat al fasiei concentratia este minima iar la celalalt capat maxima. Dupa diametrul zonei de inhibitie corespunzatoare fiecarei concentratii se va putea calcula CMI.
Cunoscand CMI pentru antibioticele la care un germene este sensibil, nivelul seric maxim care se poate realiza si capacitatea de difuziune a antibioticului in focarul infectios se va putea alege varianta optima de tratament.
7. Principalele clase de agenti terapeutici
antibacterieni
7.1. Inhibitori ai sintezei peretelui celular
7.1.1. Beta-lactaminele
Structura. Beta-lactaminele sunt un grup mare de antibiotice, care cuprinde penicilinele si cefalosporinele. Structura chimica de baza este inelul beta-lactamic.
Mecanism de actiune. Beta-lactaminele inhiba sinteza peretelui celular prin legarea lor de enzimele care intervin in faza finala a acestui proces (PBPs - penicillin binding proteins).
Inhibitia acestor enzime impiedica legarea transversala a lanturilor de polizaharide cu acumularea consecutiva a subunitatilor de mureina. Acestea, la randul lor, activeaza un sistem enzimatic autolitic care va duce la liza celulei bacteriana.
In mod fiziologic, acest sistem autolitic este responsabil de scindarea peretelui celular dupa diviziunea celulei bacteriene si este supus unui puternic control negativ prin inhibitori. Acesti inhibitori se elibereaza sub actiunea betalactaminelor si enzimele autolitice se vor sintetiza in cantitati nepotrivite, distrugand arhitectura peretelui celular. Ca urmare se va produce liza celulei bacteriene sub actiunea presiunii mari din interior.
Toxicitatea. Beta-lactaminele sunt netoxice, dar produc frecvent alergii. Astfel, administrarea penicilinei la pacienti sensibilizati duce la declansarea fenomenelor alergice de tip I, a caror intensitate poate merge pana la soc anafilactic cu edem glotic, bradicardie si moarte. Este cu desavarsire contraindicata administrarea penicilinei in conditii ambulatorii la persoane la care nu s-a testat sensibilitatea la penicilina sau interpretarea testului nu este sigura deoarece, in cazul declasarii socului anafilactic, este necesara o interventie prompta, calificata care, in general, nu este posibila decat in conditii oferite de spital.
Rezistenta bacteriilor la beta-lactamine. Principalul mecanism prin care se instaleaza rezistenta la beta-lactamine este secretia de beta-lactamaze care vor inactiva antibioticul inainte de legarea sa de peretele bacterian. In principiu, ele se impart in penicilinaze si cefalosporinaze si prezinta activitate incrucisata, fiind active una in locul celeilalte. Genele care codifica sinteza acestor enzime pot fi prezente atat in cromozom cit si in plasmide.
La bacteriile gram-pozitive, cantitatea de beta-lactamaza secretata creste proportional cu cantitatea de antibiotic prezenta in mediu, astfel incat activitatea enzimelor nu poate fi depasita prin cresterea dozei administrate. Rezistenta prin beta-lactamaze este foarte raspandita la aceste bacterii, astfel ca stafilococii aurii trebuie considerati rezistenti la penicilina, cu exceptia situatiei in care antibiograma indica sensibilitate.
Rezistenta la beta-lactamine a bacteriilor gram-negative s-a instalat mai lent. In anul 1974, 100 % din tulpinile de Haemophilus influenzae (agent etiologic important al meningitelor si al infectiilor pulmonare la copii) erau sensibile la ampicilina, iar in 1975, 15-20% au devenit rezistente prin secretia unei beta-lactamaze. Genele care codifica producerea acestei enzime sunt situate pe un plasmid transferabil. Acelasi lucru s-a intamplat si la gonococ. Acesta era extrem de sensibil la penicilina la introducerea acesteia in practica medicala. Cu anii, insa, dozele de penicilina necesare tratamentului au crescut, iar astazi se mentioneaza tot mai frecvent tulpini rezistente la penicilina. Genele responsabile de sinteza beta-lactamazei la gonococ se afla situate pe un transpozon care se transmite nu numai printre tulpinile de gonococi, ci si la alte bacterii gram-negative.
Alte mecanisme prin care bacteriile devin rezistente la betalactamine sunt scaderea permeabilitatii invelisurilor bacteriene si modificarea tintei antibioticului in asa fel incat acesta sa nu se mai poata lega de structurile bacteriene respective. Mecanismul este foarte important, deoarece modificarea proteinelor de care se leaga beta-lactaminele de peretele celular confera tulpinii respective rezistenta la toate beta-lactaminele. Acest tip de rezistenta se intalneste la tulpinile de stafilococi din spital, deci cu mare potential nosocomial. Depistarea acestor stafilococi se face prin testarea sensibilitatii la meticilina, deoarece rezistenta la meticilina (MRSA1) semnifica rezistenta la toate beta-lactaminele.
Peniciline sunt produse de mucegaiul Penicillium notatum si Penicillium chrysogenum avand in structura lor un nucleu comun, acidul 5-aminopenicilanic. Prin inlocuirea sau adausul unor radicali se obtin penicilinele semisintetice cu spectru mai larg si stabile fata de penicilinaze.
Cefalosporine si cefamycine. Cefalosporinele sunt antibiotice beta-lactamice, ce au ca parte activa acidul 7-amino-cefalosporanic si care se extrag din mucegaiul Acremonium. Cefalomycinele sunt inrudite cu cefalosporinele, diferenta constand in inlocuirea sulfului din inelul dihidrothizinic cu oxigen. Ele au acelasi mecanism de actiune ca si penicilinele, avand insa un spectru mai larg, o rezistenta mai buna fata de actiunea betalactamazelor si proprietati farmacokinetice superioare.
Subliniem ca cefalosporinele de-a doua si a treia generatie sunt mai putin active asupra cocilor gram-pozitivi decat cele de prima generatie. Ele nu sunt active asupra tulpinilor de Streptococcus pneumoniae rezistente la penicilina, a celor de stafilococi rezistenti la meticilina, pe enterococi sau listerii. Este deci o greseala administrarea in infectii produse de coci gram-pozitivi a cefalosporinelor de generatie recenta in ideea ca ele sunt superioare penicilinelor. Este, de asemenea, important faptul ca tulpinile de Enterobacter, Serratia si Pseudomonas dezvolta foarte repede rezistenta fata de aceste antibiotice.
7.1.2. Glicopeptidele
Sunt polipeptide cu molecula mare, fiind reprezentate de vancomicina si teicoplanina. Se obtin din Streptomyces orientalis. Au un spectru de actiune ingust fiind active numai asupra bacteriilor gram-pozitive.
Vancomocina si teicoplanina interfereaza elongatia peptidoglicanului, fiind bactericide in faza de multiplicare a bacteriilor.
Administrarea lor este indicata in infectiile produse de bacterii gram-pozitive rezistente la betalactamine si la pacienti alergici la peniciline. Bacteriile gram-negative sunt natural rezistente la glicopeptide, deoarece acestea au molecula prea mare pentru a putea patrunde prin membrana externa a peretelui celular.
Glicopeptidele sunt alergene, nefro si ototoxice, evitandu-se utilizarea lor la pacientii cu afectiuni renale.
Rezistenta bacteriilor la glicopeptide se transmite prin intermediul plasmidelor conjugative si este destul de rara. S-au semnalat totusi tulpini rezistente de enterococi, stafilococi, listerii, leuconostoc etc.
7.1.3. Bacitracina
Bacitracina este un antibiotic cu structura polipeptidica care din cauza toxicitatii ridicate se utilizeaza doar in aplicatii locale in infectiile cutanate. Este activa numai pe bacteriile gram-pozitive prin mecanisme multiple: impiedica sinteza peretelui celular prin inhibitia unei enzime ce transporta precursorii peptidoglicanului, altereaza membrana celulara si perturba transcriptia ARN.
7.1.4. Isoniazida, cicloserina si etionamida
Aceste chimioterapice se utilizeaza in tratamentul tuberculozei. Cicloserina inhiba doua enzime care catalizeaza sinteza peretelui celular, iar etionamida si izoniazida interfereaza multiplicarea micobacteriilor la mai multe nivele. Rezistenta se instaleaza prin scaderea permeabilitatii peretelui celular si modificarea moleculelor tinta.
7.2. Agenti tensioactivi ce lezeaza membrane citoplasmatica
Polimixinele. Polimixina B si colistinul (polimixina E) sunt antibiotice cu o structura ciclica polipeptidica cu actiune bactericida si asupra bacteriilor in faza de latenta.
Gruparile amino libere actioneaza asupra membranei celulare asemanator detergentilor cationici, distrugand structurile fosfolipidice ale acesteia. Sunt active numai pe bacili gram-negativi (inclsiv pe Pseudomonas) cu exceptia speciilor de Proteus si se administreaza local in otite externe, infectii oculare si infectii cutanate. Ele nu se absorb pe cale orala, iar administrarea sistemica s-a abandonat din cauza nefrotoxicitatii ridicate.
7.3. Inhibitori ai sintezei proteice
7.3.1.Aminoglicozidele
Structura. Aminoglicozidele se extrag din speciile Micromonospora si Streptomyces. Ele contin in molecula lor streptidina sau 2-dezoxistreptidina. Prin adaugarea unor radicali diferiti se obtin preparate noi, semisintetice.
Mecanism de actiune. Aminoglicozidele sunt bactericide prin blocarea legarii formylmethionyl-tRNA de ribozomi, impiedicand practic initierea sintezei lanturilor polipeptidice si determina, de asemenea, o decodificare incorecta a informatiei de pe m-RNA prin legarea lor ireversibila de ribozomi.
Spectrul de actiune cuprinde mai ales bacili gram-negativi, dar si unele bacterii gram-pozitive. Streptococii si flora bacteriana anaeroba sunt in mod natural rezistente la aminoglicozide. Toate aminoglicozidele sunt active fata de bacilii tuberculosi, dar din cauza toxicitatii unui tratament indelungat se utilizeaza doar streptomicina.
Toxicitatea aminoglicozidelor. Antibioticele acestei familii sunt nefro si ototoxice, dozele terapeutice fiind practic egale cu cele toxice. La pacientii care sunt supusi tratamentului cu aminoglicozide se urmareste in mod obligatoriu functia renala.
Rezistenta la aminoglicozide. Cel mai frecvent mecanism prin care bacteriile devin rezistente este secretia unor enzime (acetilaze, fosforilaze, nucleotidiltransferaze) care altereaza structura aminoglicozidelor. Sinteza lor este codificata de plasmide transferabile de la o specie la alta. La acest mecanism se mai adauga scaderea permeabilitatii peretelui celular, alterarea mecanismului de transport prin membrana citoplasmatica si modificarea unor molecule tinta de pe ribozomi astfel incat legarea antibioticului este impiedicata.
7.3.2. Tetraciclinele
Structura. Tetraciclinele au o structura ciclica cu posibilitati multiple de atasare a unor radicali diferiti.
Mecanism de actiune. Sunt antibiotice bacteriostatice, care inhiba sinteza proteica prin blocarea atasarii moleculelor de aminoacyl-tRNA de ribozomi. Acest efect nu se exercita numai asupra celulei bacteriene, ci si asupra celulei de tip eucariot. Tetraciclinele se absorb optim pe cale digestiva si se elimina pe cale renala. Sunt antibiotice cu penetrare intracelulara.
Spectru de actiune si utilizare. Principalii reprezentanti ai acestei familii sunt tetraciclina, oxitetraciclina, clortetraciclina, dimetilclortetraciclina, doxicilclina, minociclina, vibramicina etc. Ele au un spectru foarte larg, care cuprinde practic toate bacteriile inclusiv micoplasmele si bacteriile cu habitat intracelular (chlamydii si rickettsii). Utilizarea lor se restrange insa din cauza rezistentei din ce in ce mai pronuntate a bacteriilor fata de aceste antibiotice.
Toxicitatea. Administrarea tetraciclinelor duce la o perturbare a florei normale a intestinului favorizand dezvoltarea in exces a unor bacterii (S.aureus) sau fungi (Candida) cu producerea consecutiva a unui sindrom diareic greu de tratat.
Tetraciclinele perturba metabolismul osos, motiv pentru care nu se administreaza la gravide si copii. La copii se depune in dinti determinand o colorare maronie a acestora. Administrarea sistemica a tetraciclinelor se evinta din cauza hepatotoxicitatii.
Rezistenta la tetracicline este foarte raspandita si se transmite prin transpozoni. Mecanismul consta in modificarea structurii unor proteine ale membranei citoplasmatice si printr-un eflux activ de antibiotic din celula.
7.3.3.Cloramfenicolul
Structura. Cloramfenicolul contine un nucleu nitrobenzenic de care se leaga un radical in pozitia para.
Mecanismul de actiune consta in blocarea producerii legaturilor peptidice intre aminoacizi. Are acelasi efect si asupra celulei eucariote, fiind deci toxic si pentru aceasta.
Absortia este optima in tubul digestiv, administrarea obisnuita fiind cea orala. In anumite situatii se poate administra si pe cale sistemica. Cloramfenicolul traverseaza bariera hematoencefalica si are penetratie intracelulara buna. Este inactivat prin conjugare in ficat si eliminat pe cale renala.
Spectru de actiune si utilizare. Spectrul de actiune este foarte larg cuprinzand bacterii gram-pozitive, gram-negative, aerobe si anaerobe, inclusiv bacteriile cu habitat intracelular, cum sunt chlamydiile si rickettsiile.
Toxicitatea. Cloramfenicolul este un antibiotic imunodepresor, foarte toxic, a carui administrare trebuie evitata. Este contraindicat la gravide, sugari si copii. El actioneaza asupra maduvei osoase datorita structurii sale nitrobenzenice, putand produce aplazie medulara. Toxicitatea se manifesta sub 2 forme:
- toxicitatea dependenta de doza, dupa administrare indelungata de cloramfenicol, si
- toxicitatea prin mecanism alergic, care duce la anemie aplastica ireversibila (1/24.000).
Rezistenta la cloramfenicol. Este codificata de plasmide si consta in sinteza unei acetiltransferaze intracelulare care impiedica legarea cloramfenicolului de moleculele tinta de pe ribozomi.
7.3.4. Macrolidele
Structura. Macrolidele sunt antibiotice cu structura ciclica si se obtin din Streptomyces eritreus. Cel mai frecvent utilizat macrolid este eritromicina.
Mecanism de actiune. Macrolidele se leaga de ribozomi blocand translocarea lantului peptidic in timpul sintezei sale. Sunt antibiotice bacteriostatice si bactericide in functie de doza. Absorbtia are loc pe cale digestiva. Distributia lor este foarte buna deoarece ele penetreaza si intracelular. Eliminarea are loc pe cale biliara si doar o mica parte prin urina. Sunt antibiotice relativ netoxice.
Eritomicina este activa pe cocii gram-pozitivi aerobi si anaerobi, spirochete si inlocuieste penicilina la pacientii alergici. Se administreaza si in infectiile produse de Legionella pneumophyla si Campylobacter jejuni. La pacientii la care este contraindicata tetraciclina (copii, gravide) se utilizeaza in tratamentul infectiilor chlamydiene.
Alte macrolide, introduse relativ recent in practca medicala, sunt roxitromicina, claritromicina si azitromicina. Ele au o activitate antibacteriana superioara eritromicinei, azitromicina fiind folosita in doza unica in tratamentul infectiilor chlamydiene.
Rezistenta bacteriilor la macrolide, in special la eritromicina, este in crestere si se transmite prin plasmide. Mecanimsul biochimic consta in metilarea adeninei din ARN. Tulpinile ce au dobandit rezistenta la macrolide sunt implicit rezistente la lincosamide.
7.3.5. Lincosamidele
Sunt reprezentate de lincomicina si clindamicina. Ele se leaga de ribozomii celulelor procariote, impiedicand formarea legaturii peptidice. Actiunea lor este bacteriostatica.
Clindamicina se poate administra oral si pe cale sistemica. Nu traverseaza bariera hematoencefalica insa difuzeaza foarte bine in tesutul osos, fiind indicata in tratamentul osteomielitelor stafilococice. Este metabolizata in ficat si se elimina pe cale digestiva.
Spectrul de actiune este asemanator eritromicinei, dar este mai activa pe bacteriile anaerobe gram-pozitive (clostridii) si gram-negative (genul Bacteroides).
Clindamicina nu este toxica, dar administrarea dozelor mari distruge flora intestinala cu producerea unei colite pseudomembranoase cu Clostridium difficile, bacterie natural rezistenta la clindamicina.
7.3.6. Acidul fusidic
Este un chimioterapic cu structura sterolica care blocheaza sinteza proteica prin legarea sa de factorul de elongatie al lantului polipeptidic, de guanozin-fosfat si de ribozomi.
Se poate administra pe cale orala si intravenos avand o penetrare buna in tesuturi, inclusiv in tesutul osos. Se metabolizeaza in ficat si este eliminat prin bila.
Spectrul de actiune cuprinde mai ales cocii gram-pozitivi, fiind indicat in infectiile cu stafilococi rezistenti la beta-lactamine. Se recomanda asocierea cu alte antibiotice pentru a preveni instalarea rezistentei.
Toxicitatea este moderata, acidul fusidic producand rar icter si tulburari gastro-intestinale.
7.4. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
7.4.1.Rifamicinele
Rifamicinele sunt derivati semisintetici al rifamicinei B care se obtine din Streptomyces mediterranei. Ele se leaga de RNA-polimeraza DNA-dependenta blocand sinteza de RNA, avand actiune bacteriostatica si bactericida.
Este foarte activa fata de cocii gram-pozitivi, administrandu-se si in infectiile stafilococi meticilino-rezistenti. Actioneaza, de asemenea, asupra bacilului tuberculos. Rezistenta la acest chimioterapic se instaleaza relativ repede.
7.4.2.Quinolonele
Sunt chimioterapice de sinteza ce blocheaza DNA-giraza care raspunde de suprahelicarea ADN.
Prima quinolona, negramul, s-a folosit mult in tratamentul infectiilor urinare, datorita activitatii sale asupra bacililor gram-negativi. In prezent se utilizeaza mai rar datorita toxicitatii sale pe de o parte si aparitiei tulpinilor rezistente pe de alta parte.
Fluoquinolonele mai recente, cum sunt ciprofloxacinul, norfloxacinul, ofloxacinul etc., au o activitatea superioara negramului prin spectrul lor foarte larg ce cuprinde si bacilului piocianic.
In afara de norfloxacin, care se administreaza mai ales in infectii urinare, ele se utilizeaza si in infectii sistemice cu bacterii gram-negative. Spectrul lor cuprinde si rickettsiile, chlamydiile. De asemenea, sunt indicate in tratamentul febrei tifoide, deoarece sunt capabile sa previna starea de purtator sanatos. Sunt active si asupra stafilococilor, dar au o activitate slaba pe streptococi, enterococii fiind chiar rezistenti.
7.4.3.Sulfamidele
Sulfamidele se asemana structural cu acidul paraaminobenzoic, grupul para-amino fiind esential pentru activitatea sulfamidelor.
Figura 7.12. Structura sulfamidelor in comparatie cu acidul paraaminobenzoic.
Mecanismul de actiune al sulfamidelor este competitiv. Atunci cand ele se gasesc in mediu in cantitati superioare acidului paraaminobenzoic, necesar sintezei de acid folic, il vor inlocui pe acesta in metabolismul bacterian blocand astfel sinteza de acid folic si implicit pe cea de DNA. Sulfamidele sunt chimioterapice bacteriostatice. Bacteriile care nu sintetizeaza acid folic ci iI iau din mediul inconjurator sunt in mod natural rezistente la sulfamide.
Sulfamidele se administreaza pe cale orala, se metabolizeaza in ficat si se elimina prin urina. Ele se utilizeaza mai ales in infectiile urinare, spectrul lor de actiune cuprinzand bacilii gram-negativi (cu exceptia bacilului piocianic). Cele mai cunoscute sulfamide sunt Sulfanilamida, Sulfamethoxazol, Sulfurazol, Ftalilsulfatiazol etc.
Rezistenta la sulfamide este foarte raspandita, antibiograma fiind obligatorie inainte de recomandarea lor.
Sulfamidele sunt lipsite in general de efecte toxice, dar pot da alergii cutanate si ocazional depresii medulare.
Un chimioterapic deosebit de valoros este biseptolul (cotrimoxazol, septrin), care rezulta din combinarea sulfametoxazolului cu trimetoprimului. Actiunea lor este sinergica si depaseste cu mult suma actiunii ambelor substante. Are spectru larg pe cocii gram-pozitiv si negativ, bacili gram-pozitivi si negativi, fiind folosit in afara de infectiile urinare in infectii respiratorii si sistemice. Ca efecte secundare poate produce neutropenie.
Sulfonele sunt substante inrudite sulfamidelor. Dintre ele amintim Dapsona folosita in tratamentul leprei.
8. Utilizarea chimiOterapicelor antiinfectioase
Chimioterapicul antiinfectios ideal ar trebui sa aiba urmatoarele calitati:
- toxicitate selectiva pentru celula bacteriana,
- spectru larg de actiune,
- activitate bactericida,
- sa fie lipsit de toxicitate pentru macroorganism,
- timp lung de injumatatire,
- penetratie optima in tesuturi.
Tratamentul corect trebuie sa tina cont de:
. particularitatile agentului infectios
a) etiologia infectiei. In lipsa posibilitatii efectuarii antibiogramei, medicul practician trebuie sa cunoasca sensibilitatea naturala a microbului respectiv si sa fie informat asupra procentajului de tulpini care au dobandit rezistenta la antibiotice. Spre exemplu, Escherichia coli este in mod natural sensibila la Ampicilina, dar statisticile efectuate pe antibiogramele din diferite laboratoare arata ca 80% din tulpinile izolate au devenit rezistente.In consecinta, se evita administrarea acestui antibiotic in infectii urinare;
b) semnificatia germenilor izolati din produsele patologice. Izolarea din zone normal sterile a oricarui microb are o semnificatie patologica. Implicatia etiologica a unui germene conditionat patogen izolat dintr-un produs natural contaminat este discutabila si trebuie interpretata cu prudenta. Astfel, dupa un tratament prelungit cu antibiotice pe cale orala se modifica flora faringelui predominand specii selectate cum ar fi, de exemplu Pseudomonas sau Enterobacter. In acest caz nu se va interveni in nici un caz cu antibiotice, ci dimpotriva se vor evita pentru a crea conditii reinstalarii florei normale.
. proprietatile chimioterapicului
. mecanismul de actiune,
. absorbtia, distributia, metabolizarea si calea de eliminare,
. spectrul de actiune,
. calea de administrare, dozarea chimioterapicului si infectiile in care se utilizeaza,
. toxicitatea,
. costul tratamentului.
Ori ce cate ori este posibil se indica efectuarea antibiogramei. In anumite cazuri, se poate efectua antibiograma directa, din produs, pentru a oferi clinicianului cat mai repede indicatii terapeutice. In continuare se va izola agentul etiologic in cultura pura si se va efectua antibiograma pe specii izolate.
. starea pacientului
Dat fiind ca o mare parte din agentii antiinfectiosi au si efecte toxice, trebuiesc cunoscute eventualele suferinte hepatice si renale, precum si statusul imunologic al pacientului.
Terapia combinata. Prin utilizarea concomitenta a doua sau mai multor antibiotice se obtine o largire a spectrului de actiune, necesara in infectii cu germeni cu rezistenta diferita. De asemenea, se intarzie instalarea rezistentei la antibiotice a tulpinilor (ca de exemplu in tuberculoza).
Trebuie tinut insa cont de faptul ca doua antibiotice administrate concomitent pot actiona in mod diferit:
indiferent, atunci cand actiunea lor nu se influenteaza reciproc;
aditiv, cand activitatea lor este mai puternic antibacteriana decat suma activitatii lor individuale (trimetoprim +sulfametoxazol + biseptol);
antagonic, cand efectul antibacterian este mai mic. In general, antagonice sunt antibioticele bacteriostatice cu cele bactericide in faza de replicare a bacteriilor.
Administrarea necontrolata si inutila de antibiotice va duce la perturbarea ecologica a florei bacteriene normale, factor esential in apararea naturala antiinfectioasa pe de o parte si inlocuirea acesteia, prin selectie, cu tulpini cu rezistenta multipla.
Daca aparitia rezistentei la antibiotice este un fenomen genetic natural care nu poate fi impiedicat, selectia tulpinilor multirezistente, transformarea lor in populatii rezistente si raspandirea lor poate fi intarziata de medic. In acest scop, in tarile dezvoltate rezistenta tulpinilor bacteriene izolate este monitorizata pe plan local si national iar informatiile prelucrate sunt puse permanent la dispozitia personalului medical, astfel incat cei care prescriu antibioticele sa fie informati asupra rezistentei dobandite a germenilor din zona lor geografica si sa aibe posibilitatea alegerii corecte a agentilor antiinfectiosi terapeutici.
Chimioterapia antifungica si antivirala vor fi tratate in capitolele de micologie si virusologie.
