|
|
|
GENETICA POPULATIILOR
Genetica populatiilor => consecintele legilor lui Mendel la nivelul populatiilor
1. Notiuni generale
Populatia = grup de indivizi cu fond genetic comun = populatie de genotipuri
o traiesc in acelasi habitat
o cuplurile se formeaza la intamplare (casatorii nedirijate)
unitate de reproducere si unitate de evolutie
Indivizii = asocieri specifice ale unor gene din fondul genetic al speciei
o fiecare individ = o solutie genetica adaptativa
Cuplurile de reproducatori se pot forma in doua moduri:
- a) panmictic = imperecherea intamplatoare a indivizilor
o posibila in populatiile mari => schimb permanent de gene
printr-o continua recombinare si segregare
o genereaza la descendenti o heterozigotie perpetua si masiva =>
o o mare bogatie genotipica = baza variabilitatii genetice extraordinare
explica unicitatea fiecarui individ
- b) consangvinic = cupluri de reproducatori ce au un grad de rudenie =>
o fiecare genitor are o parte dintre alelele mutante ale familiei / grupului
o apare in populatiile mici, inchise prin bariere etnice / religioase / sociale
o formare cupluri = invers proportionale cu numarul indivizilor din populatie
2. Scopul geneticii populatiilor
Genetica populatiilor => raspuns la urmatoarele probleme:
o care este frecventa unei gene intr‑o populatie ?
o care sunt factorii ce afecteaza frecventa genelor ?
o ce rol are selectia naturala in mentinerea unor gene in genotipul uman ?
o ce efecte va avea selectia artificiala asupra incidentei bolilor ereditare ?
3. Caracteristicile populatiilor
Fondul genetic comun = indivizii au asecendenti si descendenti comuni
Transmiterea diferentelor genetice la descendenti <= incrucisarea dintre indivizi
Anularea tendintei spre uniformitate - in populatiile mari
o diferentele genetice dintre indivizi
o recombinarile genetice din meioza
o mutatii
4. Frecventa genelor la nivelul populatiilor umane
Gametogeneza + fecundarea => sortare, distributie si combinare continua a genelor
o formeaza serii noi de genotipuri
Populatile umane => rearanjare continua a fondului de gene
o ? - frecventa caracterelor dominante tinde sa creasca ?
3/4 din urmasii unui cuplu heterozigot => caracter dominant
1/4 din urmasii unui cuplu heterozigot => caracter recesiv
o in populatiile panmictice proportiile diferitelor genotipuri raman constante =>
stare de echilibru conform legii lui Hardy-Weinberg
5. Legea lui Hardy‑Weinberg
Frecventa genelor ramane constanta de la o generatie la alta intr-o populatie
- inchisa
- cu efectiv nelimitat (mare)
- nesupusa selectiei si mutatiei
- in care legaturile se fac panmictic
Legea Hardy-Wineberg este valabila in urmatoarele conditii:
o aport / pierdere de gene noi prin imigratie / emigratie = constant
o presiunea selectiei (in favoarea / defavoarea unui genotip) = constanta
o rata mutatiilor = constanta
o modificarea aleatoare a frecventei genelor = populatie mare
o formarea panmictica a cuplurilor
o fertilitatea sa fie influentata in mod egal de genele din genofondul populatiei
Factorii care modifica echilibrul Hardy‑Weinberg
Legea Hardy‑Weinberg este valabila pentru populatiile stationare
- migratia
- consangvinizarea (casatoriile dirijate)
- mutatia
- selectia
- deriva genetica
Factorii care modifica echilibrul Hardy‑Weinberg
- 1. Migratia
Migratia = transfer de gene de la o populatie la alta
o deplasarea grupurilor de indivizi intre doua populatii diferite genetic =>
reducerea frecventei unor gene in populatia donatoare
cresterea frecventei lor in populatia acceptoare
Flux genic = difuziunea de alele noi la zonele de contact (geografic, rasial, etnic)
o popoarele migratoare asiatice => cresterea incidentei grupei B in Europa
o migratia vikingilor => cresterea incidentei
fibrozei chistice de pancreas si a deficitului de α-1‑antitripsina
boli cu frecventa mare in Scandinavia - mai putin frecvente in Europa
o "migratia" albilor americani in izolatele negrilor anmericani =>
incidenta net diferita a alelei R din locusul Rh
(negrii africani = 0,630; negrii americani = 0,446; albi = 0,028)
Factorii care modifica echilibrul Hardy‑Weinberg
- 2. Consangvinizarea
Consangvinizarea = constituirea preferentiala a cuplurilor (rude de gradul I => IV)
o bariere geografice, sociale, etnice, religioase sau rasiale
o tendinta oamenilor de a‑si alege parteneri care au aceleasi caracteristici (inaltimea, inteligenta si originea rasiala, etnica, sociala etc.)
exemplu: casatoriile dirijate dintre surzi sau dintre orbi etc
Frecventa casatoriilor consangvine intr‑o populatie duce la:
o cresterea relativa a frecventei homozigotilor afectati
o scaderea relativa a frecventei heterozigotilor
In sec. XX tendinta de spargere a izolatelor a dus la:
o scaderea numarului de homozigoti bolnavi
o cresterea numarului de heterozigoti => raspandirea genelor mutante
Factorii care modifica echilibrul Hardy‑Weinberg
- 3. Mutatiile
Mutatiile - apar cu frecvente si extensii diferite, in orice locus =>
o aparitia de caractere noi, ce pot fi intr-un mediu dat utile, neutre, detrimentale
o efect cumulativ in timp (varsta genitorilor, importanta mai ales pentru mama)
Parintii transmit fiecarui urmas intre 3-100 mutatii pe genom haploid
o mutatie utila => raspandire in populatie
o mutatie detrimentala => tendinta de eliminare de catre selectie
sansa diferita de supravietuire si de acces la reproducere
o mutatii neutre intr-un mediu => mutatii cu efect in alt mediu
Factorii care modifica echilibrul Hardy‑Weinberg
- 4. Selectia
- A. Selectia naturala
Promoveaza variatiile utile ale vitalitatii, fecunditatii, longevitatii si prolificitatii
Actioneaza asupra fenotipurilor <= variabilitatea genetica din genotip
Actioneaza in 4 moduri:
o contra homozigotiolor recesivi (aa)
o contra homozigotilor dominanti (AA)
o contra heterozigotilor (An, Na)
o in favoarea heterozigotilor (Na ) => HbA/HbS = rezistenti la P. falciparum
avantajati in comparatie cu homozigotii HbA/HbA
homozigotii HbS/HbS - siklemie => hemoliza => anemie falciforma
Actioneaza prin:
o crestrea mortalitatii inaintea varstei de reproducere (pre- sau postnatale)
o sterilitate genetica sau constitutionala
o reducerea capacitatii de reproducere a persoanelor afectate
Selectia - impiedica cresterea numarului de gene mutante la nivelul populatiei
Factorii care modifica echilibrul Hardy‑Weinberg
- 4. Selectia
- B. Selectia artificiala
Realizata de om prin actul medical sau prin factori sociali
1) profilaxie: dg. prenatal, sfat genetic, avort => reducere nr. bolnavi
2) terapie => cresterea frecventei bolilor genetice
Factorii care modifica echilibrul Hardy‑Weinberg
- 5. Deriva genetica
Deriva genetica = modificarea raportului dintre alele de la o generatie la alta
o actioneaza in populatiile mici datorita intamplarii
datorita natalitatii diferite (ex. natalitate postbelica in Romania)
unele gene se pot "stinge" complet sau altele sunt 'fixate'
o modifica raportul dintre genele dominante si cele recesive
raportul homozigoti normali-heterozigoti-homozigoti afectati
sanatosi - purtatori-bolnavi
7. Aplicatiile echilibrului Hardry‑Winberg
- 7.1. Estimarea frecventei purtatorilor intr-o populatie
o cunoasterea frecventei vectorilor este deosebit de importanta
acordarea sfatului genetic
stabilirea riscului genetic (Tabel 4)
- 7.2. Estimarea dimensiunilor genelor
Rata mutatiei - proportionala cu marimea genei - genele mari:
o contin un procent mare de reziduri GC =>
susceptibilitate la erori in procesul de transcriptie
o contin un numar mare de secvente repetitive =>
aliniere defectuoasa a cromosomilor in meioza => deletii sau duplicatii
exemplu gena distrofinei de 2.000kb
- 7.3. Rata mutatiei
Estimata prin metode directe (se manifesta la DD, Dr) si indirecte (se manifesta la rr)
- 7.4. Determinarea potentialului mutagen
Se urmareste efectul mutagen potential al unui factor ecologic => necesara
o determinarea frecventei mutatiilor
o stabilirea modificarilor ce apar in incidenta bolilor
8. De ce unele boli genetice sunt mai frecvente decat altele?
8.1. Efectul fondatorilor
Rata crescuta a mutatiei unei gene =>incidenta crescuta a bolii la nivelul populatiei
o 'efect al fondatorilor' asociat cu izolarea sociala, religioasa sau geografica
o deriva genetica - rol important in 'grupuri genetic izolate'
1) boli A-r
Sindromul Elis van Creveld (nanism, polidactilie, malformatii cardiace congenitale)
o frecventa relativ mare la evreii Amish
origine europeana - traiesc in Pensilvania
unul sau doi dintre fondatorii comunitatii = heterozigoti =>
numar restrans de parteneri disponibili pentru membrii grupului
alele mutante => incidenta mare a bolii
Sindromul nefrotic congenital frecvent la finlandezi
Boala Tay‑Sachs si boala Gaucher frecventa la evreii Ashkenazi
-2) in bolile A-D
Porfiria variegate frecventa crescuta in Africa de Sud => izolare rasiala
o fondator un colonist olandez bolnav => propagare la descendenti
8. De ce unele boli genetice sunt mai frecvente decat altele?
- 8.2 Favorizarea sociala a reproducerii
1) indienii Hopi din Arizona - incidenta crescuta a albinismului.
2) rata de reproducere superioara a handicapatilor si tiganilor
o neintegrarea in munca => timp disponibil pentru reproducere => deriva genetica
- 8.3 Avantajul selectiv al heterozigotilor
boala A-r severa cu incidenta crescuta <= avantajul heterozigotilor
o 1) Heterozigotii HbA/HbS
susceptibilitatea redusa la malaria - hematii cu receptori modificati =>
nu permit patrunderea parazitului (Plasmodium falciparum)
o 2) Heterozigotii pentru fibroza chistica
frecventa alelei = 1 / 44 => avantaj reproductiv = 2‑3%
heterozigotii = rezistenta la infectiile gastrointestinale =>
pierdere redusa de lichide si electroliti
avantaj selectiv valoros in Europa medievala - infectii endemice
spermatozoizii cu gena mutanta CF => viabilitate crescuta
8. De ce unele boli genetice sunt mai frecvente decat altele?
- 8.4. Polimorfismul genetic
Existenta intr‑o populatie a mai multor variante alelice care au frecvente diferite
Locus genic polimorf = locus cu cel putin 2 alele, fiecare cu frecventa > 1%
o alelele cu frecvente < 1% sunt denumite variante rare
Studiile asupra variabilitatii enzimatice si proteice la om au aratat ca:
o cel putin 30% din locii genelor sunt polimorfi
o fiecare individ este heterozigot pentru 10‑20% din totalul acestor loci
o polimorfismul constituie o rezerva de gene la schimbarea factorilor ecologici
Polimorfismul la nivel ADN a permis prin clonare pozitionala
o izolarea genelor mutante in multe boli
o diagnosticul prenatal
o diagnosticul presimptomatic
o detectarea vectorilor (heterozigotilor) in peste 200 boli transmise monogenic
Polimorfismul genetic => biochimic => citologic => morfo-functional
- 8.4. Polimorfismul genetic
- 8.4.1. Polimorfismul biochimic (molecular)
Markeri moleculari cu frecventa diferita de la o populatie la alta
Identificat prin metode biochimice (enzimatice), imuno-enzimatice, imunologice, radioimunologice, fizico-chimice (electroforeza, cromatografie)
Sistemele proteice polimorfe cele mai cunoscute sunt:
o grupele sanguine eritrocitare (AB0, MNS, Rh, Xg, Dufy etc)
o proteinele serice (haptoglobine, imunoglobuline)
o izoenzimele (enzime ce prezinta polimorfisme electroforetice tisulare)
o hemoglobinele patologice
o antigenii codificati de sistemul HLA etc
- 8.4.2. Polimorfismul citologic (cromosomial)
Particularitati structurale ale unor cromosomi omologi - transmise mendelian
o polimorfismul satelitilor la cromosomii acrocentrici
o polimorfismul benzilor si interbenzilor din heterocromatina pericentromerica
o grosimea constrictiilor secundare
o polimorfismul fluorescentei la cromosomii 1, 3, 4, 9, 16 si Y
- 8.4.3. Polimorfismul morfo-functional
Este cel mai evident, fiind accesibil obsevatiei
o pigmentatia normala a pielii, parului si irisului
mutatiile = albinism (cutanat, oculo-cutanat)
o trasaturile faciale
o trasaturile psiho-comportamentale
o valorile tensiunii arteriale etc.
9. Implicatiile medicale ale markerilor genetici
- 9.1. Transfuziile de sange
Ag eritrocitari ABO, Rh
- 9.2. Transplantele de tesuturi si organe
Ag din MHC sau din sistemul HLA
- 9.3. Accidentele hemolitice ale nou-nascutului
Ag eritrocitari Rh
- 9.4. Expertiza paternitatii
Ag eritrocitari ABO, Rh, MNS etc.
Ag serici: sistemul secretor, haptoglobine,
Markeri cromosomiali: heterocromatina pericentromerica, cromosomul Y
Ag din MHC sau din sistemul HLA
Polimorfismul unor secvente de ADN
- 9.5. Expertiza criminalistica
Ag eritrocitari ABO, Rh, MNS etc.
Ag serici: sistemul secretor, haptoglobine,
Polimorfismul unor proteine serice
Polimorfismul unor secvente de ADN
Identificare victime / infractori prin analiza ADN izolat din oase
9. Implicatiile medicale ale markerilor genetici
- 9. Diagnosticul prenatal
Polimorfism: fragmentelor de restrictie - RFPL; secvente repetitive - VNTR etc
- 9.7. Analiza segregationala
Analiza segregationala = stabilirea tipului de transmitere a unei boali familiale
numar descendenti bolnavi nascuti din parinti bolnavi
numar estimat in functie de penetranta genei (50% in penetranta completa)
alegere randomizata a 64 de familii cu ambii parinti heterozigoti
din acestea 27 vor avea copii sanatosi: 3/4 x 3/4 x 3/4 = 27/64
familiile cu un singur descendent bolnav - dg. certitudine <= metode moleculare
Analiza linkajului => stabilirea pozitiei unui locus prin:
10. Genetica populatiilor si asistenta medicala si sociala
Diagnosticul prenatal, consultul genetic si ameliorarea tratamentului:
o reducerea numarului de copii afectati nascuti vii
o cresterea numarului vectorilor
o cresterea incarcaturii genetice in generatiile viitoare
Ameliorarea genofondului uman <= terapie genica
Existenta unui tratament eficace in bolile grave =>
o cresterea numarului persoanelor afectate care ar atinge varsta adulta
o transmiterea alelei mutante recesive descendentilor
o cresterea frecventei alelelor mutante la nivel populational
